NEJM：体内碱基编辑疗法临床试验结果发布，一次治疗，终身降血脂，预防心血管疾病

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）过量时，会积存在动脉壁上，容易引起动脉硬化等心血管疾病。因此 LDL-C 也被称为“坏胆固醇”。PCSK9 基因表达的 PCSK9 蛋白能够与与肝细胞表面的 LDL 受体（LDL-R）结合，使 LDL-R 降解，从而升高血浆中 LDL-C 水平。抑制 PCSK9 基因的表达或抑制 PCSK9 蛋白与 LDL-R 的结合，就能降低血浆中 LDL-C 水平，从而预防心血管疾病的发生。

VERVE-102 是由 Verve Therapeutics（礼来全资子公司）开发的一款碱基编辑疗法，旨在通过脂质纳米颗粒（LNP）递送碱基编辑器以永久关闭肝脏中 PCSK9 基因的表达，从而降低 LDL-C 水平，以实现对包括高胆固醇血症在内的心血管疾病的长期预防和治疗。

2026 年 5 月 25 日，Verve Therapeutics 的研究人员在国际顶尖医学期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）上发表了题为：In Vivo Base Editing of PCSK9 with VERVE-102 for Hypercholesterolemia 的研究论文。

该论文报道了体内碱基编辑疗法 VERVE-102 治疗高胆固醇血症的 1 期临床试验结果，结果显示，在单次治疗后，患者呈剂量依赖性降低了 PCSK9 蛋白水平和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平。在最高剂量（1.0 mg/kg）队列中，PCSK9 平均下降 88%，LDL-C 平均下降 62%，且疗效在随访期间总体保持稳定。这项研究有望改变当前的降脂治疗基本模式：从每天口服或定期注射药物，转为一次体内基因编辑、长期降低 LDL-C。

在这项 1 期、开放标签、单次递增剂量临床研究中，研究团队向患有杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）或早发性冠状动脉疾病（PCAD）的成年患者静脉输注一次 VERVE-102 疗法，分为剂六种不同剂量（0.3、0.45、0.6、0.7、0.8 和 1.0 毫克/千克体重）。VERVE-102 包含编码腺嘌呤碱基编辑器的 mRNA 和靶向 PCSK9 的 gRNA，二者均被封装在含有 N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）的脂质纳米颗粒（LNP）中，将碱基编辑器递送进肝细胞内，在 PCSK9 的第 1 个内含子的 5′ 端剪接位点附近实现 A·T 到 G·C 的单碱基编辑，提前引入终止密码子，从而阻断 PCSK9 蛋白表达。该临床试验旨在评估该疗法的安全性以及血液中 PCSK9 蛋白和 LDL-C 水平的变化。

在六个不同剂量组中，共有 35 名受试者接受了 VERVE-102 治疗，并接受了至少 28 天的随访。未出现剂量限制性毒性反应。观察到轻至中度输液相关反应以及丙氨酸氨基转移酶水平的短暂升高。一名患有胃食管反流病的受试者出现了吸入性肺炎。PCSK9 蛋白水平的平均降低呈剂量依赖性，从 0.3 毫克/千克体重剂量降低 51%，到 1.0 毫克/千克体重降低 88%。相应的 LDL-C 水平的下降幅度从 0.3 毫克/千克体重剂量时的 9% 升至1.0 毫克/千克体重剂量时的 62%，在最高剂量组（1.0 毫克/千克体重），LDL-C 从基线的平均 128 毫克/分升降至平均51 mg/dl，绝对降幅为 78 毫克/分升。这些降低效果在整个随访期间似乎持续存在，其中 15 名受试者的随访时间至少为一年。