摘要：KRAS是人类癌症中最常见的「捣蛋鬼」基因突变，在胰腺癌（约90%）、结直肠癌（约50%）和非小细胞肺癌（约30%）中随处可见。然而，由于KRAS蛋白表面光滑得像个打满蜡的保龄球，缺乏传统小分子药物能插手的「握手位置」，同时它跟底物GTP又"如胶似漆"——结合力强到了令人绝望的皮摩尔级别——它长期被业内人士戏称为「不可成药」靶点。从1982年KRAS被揪出来确认为人类原癌基因，到2021年首款KRAS G12C抑制剂Sotorasib闯关成功获批上市，这段逆袭之路整整走了40年。本文将从靶点发现、成药突破、临床开发、上市表现、耐药挑战及未来方向等维度，对KRAS靶点的全球研发管线进行一次不那么正经、但信息量绝对给力的全景式分析。
一、KRAS的「出身」：一个打工人如何被污名化为超级反派
1.1 发现往事：从病毒到癌基因的「考古」之旅
KRAS的故事得从1960年代说起。1964年，一位叫Harvey的研究者在实验室里发现某种大鼠白血病病毒能让新生小鼠长肉瘤——放在今天这叫「动物模型数据惊艳」，放在当年就叫「搞事情」。到了1981年，Scolnick团队证实了K-ras正是这起「肉瘤制造事件」的关键元凶。
1982年是KRAS的「高光时刻」——或者说，「社死时刻」。Weinberg等三个独立实验室同时完成了对KRAS基因的测序，证实它存在于多种人类癌细胞系和患者肿瘤中。从那以后，KRAS就正式登上了「全球癌症通缉令」的榜首位置，并再也没有下来过。
1.2 生物学上的「永动机」：KRAS致癌机制（附吐槽）
KRAS基因编码的是一个名叫小GTPase的「信号中转站」，负责把细胞外的信号原封不动地传给细胞内的生产线，调控细胞的生长、分化和死活。正常情况下，KRAS是一个懂进退的好员工——该干活的时候激活（绑GTP），该休息的时候冷静（绑GDP），兢兢业业。
然而当KRAS发生致癌突变后，它的「熄火按钮」就彻底失灵了，变成了一个永远在加班的卷王。持续激活下游信号通路，驱动肿瘤疯狂生长。在KRAS的各种突变中，97%发生在第12号或第13号氨基酸残基上，最常见的是G12D、G12V、G13D这三位「顶流」。其中G12D是实体瘤中最常见的突变亚型，堪称突变界的「一哥」。
二、「不可成药」的漫长岁月：四十年无人能解的无敌谜题
KRAS被发现后的数十年间，科学家们对它的无奈可以用一句话概括：想解决KRAS问题的科学家，最后大多改行研究别的去了。原因有三：
结合力强到「烧香都没用」 ：KRAS与底物GTP的结合亲和系数达到皮摩尔浓度级别，而正常细胞内GTP浓度为微摩尔级别——好比让一个人去跟一头正在狂奔的犀牛抢胡萝卜，还不许他用手。
蛋白表面「光滑得令人发指」 ：随着KRAS蛋白结构的不断解析，研究者发现它的表面像一个被打磨得锃亮的圆球，找不到一个能下钩子的「口袋」。
毒性让FDA当场晕倒：KRAS不仅是肿瘤的驱动力，也是正常细胞的「保安队长」。靶向突变型KRAS的分子，往往也会顺手打击野生型KRAS——结果就是肿瘤没杀死，正常细胞先哭了。
正是以上三重debuff叠加，KRAS稳坐「不可成药」靶点榜首多年，仿佛全世界最牛的药化专家都在它面前认怂。
三、破冰者：KRAS G12C抑制剂的诞生（全体起立）
3.1 打开第一个抽屉的人
2013年，加州大学旧金山分校的Kevan M. Shokat教授团队在《自然》杂志上投下了一颗重磅炸弹——他们首次揭示KRAS G12C突变体蛋白上存在一个可被小分子药物结合的「口袋」。这个小分子结合上去之后，能把KRAS G12C突变体「锁死」在失活的构象，让它再也嗨不起来。
划重点：G12C突变中，第12号氨基酸从甘氨酸变成了半胱氨酸——半胱氨酸有一个叫做「巯基」的化学侧链，它给药物提供了一个可以勾住的「化学搭扣」。小分子药物可以共价结合上去，真正做到「一旦锁上，就别想下来」。
这一发现直接改写了KRAS的成药命运。
3.2 全球首款KRAS抑制剂：Sotorasib（王者归位）
2018年，Wellspring公司在《细胞》上发表了ARS-1620的临床前数据，瞬间点燃了全球的KRAS研发热潮。一时间，国内外药企纷纷入局——2018年至2020年间，国内关于KRAS的专利申请有上百篇，上百家公司扎堆研发，那股热情堪比2017年的PD-1。
2021年5月28日，安进公司的Sotorasib（商品名Lumakras）通过加速批准路径获FDA批准上市，适应症为既往至少接受过一次系统治疗的KRAS G12C突变非小细胞肺癌患者。Sotorasib成为全球首个获批的KRAS靶向药物，正式打破了「不可成药」的诅咒魔咒。
3.3 第二款上市药物：Adagrasib（跟上的二弟）
紧随Sotorasib的脚步，Mirati Therapeutics（后被BMS收入囊中）开发的Adagrasib于2022年12月获FDA加速批准上市，同样用于KRAS G12C突变NSCLC的二线治疗。
3.4 中国市场获批情况：四款新药正式报到
截至2026年初，中国市场已有四款KRAS G12C抑制剂获批上市：
2024年8月：劲方医药与信达生物合作的氟泽雷塞（Fulzerasib）在中国大陆获批，是国内首个、全球第三个上市的KRAS G12C抑制剂。2025年12月，氟泽雷塞被纳入国家医保目录（2026年1月生效），成为首个进入国家医保的KRAS抑制剂。
2025年5月：加科思药业的戈来雷塞（Glecirasib，商品名艾瑞凯）获批上市。戈来雷塞的注册性II期临床试验完整数据发表于《自然·医学》杂志（影响因子58.7），在单药二线NSCLC患者中，确认客观缓解率达到47.9%，中位无进展生存期为8.2个月，总生存期为13.6个月。
正大天晴与益方生物合作的格索雷塞（安方宁）已于2024年11月获批。
济民可信的索美来昔也已递交国内上市申请。
全球层面，截至2026年初，共有5款KRAS抑制剂获批上市——全部靶向G12C突变。
四、商业化之困：理想很丰满，卖货很骨感
4.1 那些年我们预测过的「重磅炸弹」……
尽管Sotorasib上市时顶着「重磅炸弹药物接班人」的光环，但商业化表现相当「佛系」。2023年，Sotorasib和Adagrasib两款药物的全球销售额总和不足4亿美元。安进的Sotorasib年销售额徘徊在3亿美元左右，BMS的Adagrasib在2024年收入仅为1.26亿美元。
如果KRAS是一个基金经理，这个业绩可能会被LP当场撤资。
4.2 为什么卖不动？（买瓜群众强势围观）
业内人士普遍认为，已上市的两款KRAS G12C抑制剂的销售表现并不能代表整个市场的潜力——原因是多方面的：
分子本身还有待升级：疗效深度、持久性和耐受性都有提升空间，第一代产品只能算「解决了从0到1的问题」，离「完美」还有好几条街。
赛道拥挤到心塞：诺华在2024年直接放弃了已进入III期临床的JDQ443，理由是「KRAS G12C突变癌症患者的选择实在太多了」——说出来你可能不信，这居然成了一个放弃临床项目的理由。贝达药业的BPI-421286也因临床优势不明显而停止了开发。
后线治疗的尴尬地位：目前已获批的KRAS抑制剂主要在二线及以上治疗场景，一线治疗的市场潜力压根没释放。
4.3 中国市场的「黄金门票」：医保准入
故事的另一端，氟泽雷塞已于2025年12月被纳入国家医保目录（2026年1月生效）。Sotorasib和Adagrasib目前均未在中国大陆正式上市，自然也不在医保名单上。如果「先发优势」是一场游戏，氟泽雷塞已经开了一扇门，其他玩家还在门外排队。
五、新一代KRAS G12C抑制剂：神仙打架，老百姓看戏
G12C赛道的激烈竞争催生了新一代抑制剂的迭代开发——正所谓「第一代是破局者，第二代是实力派」。根据AACR 2026的行业综述，新一代KRAS G12C抑制剂被划分为两条技术路线：
5.1 G12C-ON三元复合体抑制剂
以Revolution Medicines的Elironrasib（RMC-6291）为代表。它不再依赖传统的「Cys12巯基+酶口袋封堵」套路，而是通过跟一个叫做「亲环蛋白」的中间人联手，形成三元复合体靶向GTP结合的激活态KRAS（RAS-ON）。在24例既往接受过治疗的KRAS G12C突变NSCLC患者中，Elironrasib的客观缓解率达到42%，疾病控制率为79%，中位无进展生存期为6.2个月——虽然不是满分的数字，但对于一个全新机制而言，值得鼓掌。
5.2 改良型GDP结合态抑制剂（「卷中王」）
以德昇济医药的Elisrasib（原D3S-001）和礼来的Olomorasib（MK-1084）为代表。这些新一代抑制剂通过更强的靶点结合力，试图突破第一代产品的疗效天花板。
Elisrasib在2026年AACR上公布的II期数据可以用「炸裂」来形容：
在G12C抑制剂未经治疗的NSCLC患者中（n=68），客观缓解率达到58.8%，中位缓解持续时间为16.5个月，中位无进展生存期为12.2个月。
在既往接受过G12C抑制剂治疗且出现耐药的患者中（n=31），客观缓解率仍然高达32.3%，中位缓解持续时间为15.6个月——这意味着在「别人都搞不定的耐药患者」身上，Elisrasib依然表现硬核。
在结直肠癌单药治疗中客观缓解率为46.9%，联合西妥昔单抗后提升至62.1%。
在胰腺导管腺癌中客观缓解率高达65.0%，中位无进展生存期为13.5个月——要知道，胰腺癌堪称「癌王」，这个数字让医生们集体起立鼓掌。
≥3级治疗相关不良事件在各瘤种中为8.7%至15.6%，安全性表现相当体面。延世癌症中心的Byoung Chul Cho教授这样评价：「即使在第一代KRAS G12C抑制剂治疗失败的情况下，Elisrasib仍然能够带来更深、更持久的肿瘤缓解。」说白了就是——「第一代打不过的敌人，第二代照样能收拾。」
礼来的Olomorasib与PD-1抑制剂Pembrolizumab联用的一线治疗方案更猛：在PD-L1高表达患者中，客观缓解率达到85%。2026年，联合方案的III期KANDLELIT-007试验已经正式启动，计划纳入约675例初治KRAS G12C突变NSCLC患者。这个数字，够写进行业史册了。
六、下一个主战场：KRAS G12D抑制剂（癌王克星集结）
KRAS G12D是实体瘤中最常见的突变亚型，在胰腺癌中占比约40%，在结直肠癌和非小细胞肺癌中也频繁出现。但长期以来，临床上没有一款针对G12D的特效药——这就是所谓的「最大的患者群体，最少的药物选择」。
G12D赛道已成为KRAS领域「王座争夺战」的新前线。
6.1 GFH375/VS-7375（劲方医药/Verastem）：「全球首个」拿到手软
劲方医药的GFH375（海外称VS-7375）是目前全球研发进展最快的KRAS G12D抑制剂之一。它是一款口服、高选择性的KRAS G12D（ON/OFF）双态抑制剂——通俗点说，不管KRAS是「上班状态」还是「摸鱼状态」，它都能出手制裁。
2025年，GFH375在中国启动了全球首个KRAS G12D抑制剂单药III期注册研究，在全国约40个临床中心同步开展。
2026年，GFH375相继获得中国NMPA两项突破性疗法认定——分别针对胰腺癌和非小细胞肺癌。合作伙伴Verastem开发的VS-7375也拿到了FDA的快速通道认定，用于KRAS G12D突变转移性胰腺导管腺癌的治疗。
在AACR 2026发布的临床前研究中，GFH375在动物实验中与RMC-9805和RMC-6236等竞品一一对比，肿瘤生长抑制活性全面胜出；在G12D突变胰腺癌细胞实验中，GFH375的效力和选择性分别比RMC-9805高出5到48倍。联合治疗方案方面，GFH375与西妥昔单抗、FAK抑制剂、PRMT5抑制剂的组合均在动物模型中显示出协同抗肿瘤作用。
6.2 Zoldonrasib/RMC-9805（Revolution Medicines）：FDA的「特别关照户」
Revolution Medicines的Zoldonrasib是一款RAS（ON）G12D选择性抑制剂。2026年5月，FDA授予了它突破性疗法认定，用于既往接受过抗PD-1/PD-L1和铂类化疗的KRAS G12D突变NSCLC患者。
2026年AACR上公布的I期临床数据显示：在27例可评估的NSCLC患者中，Zoldonrasib的确认客观缓解率为52%，疾病控制率高达93%，中位无进展生存期为11.1个月。安全性方面，≥3级不良事件仅13%，无4级或5级事件——这个安全记录可以称得上「教科书级别」的干净。
6.3 现场还有一堆「种子选手」在排队
D3S-003（德昇济医药）：在AACR 2026上展示了下一代口服KRAS G12D抑制剂的临床前研究数据，号称「同类最佳潜力股」。
ABSK141（和誉医药）：已进入首例患者给药阶段，临床前数据显示在胰腺癌和结直肠癌模型中有潜在最佳口服生物利用度。
Setidegrasib（蛋白降解剂版）：2026年欧洲肺癌大会上，这款KRAS G12D靶向蛋白降解剂在45例可评估NSCLC患者中，客观缓解率为35.8%（二/三线患者中为37.5%），中位无进展生存期为11.2个月。肿瘤活检显示，KRAS G12D蛋白平均降解率高达70.6%——不「锁死」，直接「拆掉」的玩法，很生猛。
七、泛KRAS/pan-RAS抑制剂：一网打尽的野望
尽管等位基因特异性抑制剂已在特定突变亚型中大展身手，但KRAS突变谱系复杂多样。截至2026年初，全球已获批的KRAS抑制剂均只针对G12C单一突变亚型，G12D、G12V、G13D等其他常见亚型的患者依然只能眼巴巴地等着「自己的那款药」出现。
7.1 TQB3205（正大天晴）：「从中国到美国」的双料选手
正大天晴自主研发的口服Pan-KRAS抑制剂TQB3205于2026年3月获得中国NMPA临床试验许可，同年4月获得FDA批准开展针对晚期恶性肿瘤的临床试验，成为国内首个中美双获批的泛KRAS抑制剂。其核心作用机制是与多种KRAS突变蛋白高亲和力结合，将KRAS「锁死」在失活状态。
7.2 BH-501284（BlossomHill Therapeutics）：非共价的「隐形冠军」
BlossomHill Therapeutics在AACR 2026上首次公布了BH-501284的临床前数据。这是一款新型口服非共价「拟不可逆」泛KRAS抑制剂，在41种不同G12/G13 KRAS突变细胞系中的中位IC50为0.83 nM——但对HRAS和NRAS的选择性大于650 nM，完美避开了泛RAS抑制剂的毒性问题。该药物在多种KRAS突变小鼠异种移植模型中，在低剂量下即可实现深度肿瘤消退，结合停留时间超过54小时。公司正在推进IND-enabling研究，为临床开发做准备。
7.3 ABSK211（和誉医药）和贝达药业的「分子胶」
和誉医药自主研发的ABSK211是一款高选择性、高口服生物利用度的pan-KRAS小分子抑制剂，在AACR 2026上展示了单药及联合治疗策略的临床前数据。贝达药业则有两项自主研发成果入选AACR 2026：BPI-572270是一款新型口服泛RAS「非降解型分子胶」抑制剂，2026年1月已获得中国NMPA IND批准，获批两日内即完成首例受试者入组，目前处于I期剂量爬坡阶段；BPI-585771则是一款泛KRAS降解剂——对KRAS「锁不住就拆掉」的思路，这条线越来越热闹了。
八、耐药与联合治疗：KRAS的「自救指南」
8.1 耐药的现实暴击
第一代KRAS G12C抑制剂的优异初始疗效终究因耐药而受限。MD Anderson癌症中心和Weill Cornell Medicine的最新研究揭示了结直肠癌KRAS抑制剂耐药的复杂机制，结论是：靶向适应性早期炎症反应可能是「破局」的关键。
8.2 联合治疗的三十六计
联合治疗已成为KRAS靶向疗法「续航」的主流策略：
KRAS抑制剂 + EGFR抑制剂：劲方医药的KROCUS研究中，氟泽雷塞联合西妥昔单抗的「KRAS+EGFR双重抑制」方案是全球首个在一线NSCLC中验证的此类联合疗法，可评估患者的客观缓解率达80%，疾病控制率为100%，中位无进展生存期为12.5个月。研究成果发表于《柳叶刀·肿瘤学》。Elisrasib联合西妥昔单抗在结直肠癌中将客观缓解率从单药的46.9%提升至62.1%。
KRAS抑制剂 + 免疫检查点抑制剂：Calderasib联合Pembrolizumab的III期试验已启动；Adagrasib联合Pembrolizumab加化疗的方案也在推进中。
KRAS抑制剂 + SHP2抑制剂：加科思药业的G12C抑制剂与SHP2抑制剂联用方案已获得中国突破性疗法认定。
KRAS抑制剂 + RAF/MEK/FAK抑制剂：GFH375与RAF/MEK抑制剂avutometinib和FAK抑制剂defactinib的联合方案在动物模型中展现出协同效应。
KRAS抑制剂 + PRMT5抑制剂：GFH375联合PRMT5抑制剂在MTAP缺失/KRAS G12D突变胰腺癌中展现出「特别优势」——不是普适的联合方案，而是精准匹配特定基因背景下的「量身定制」。
九、重点在研药物全景梳理（2026年版本）
9.1 已获批上市药物（全球）：5款「破冰者」
9.2 重点在研药物（2026年进展）：群星闪耀
| Elisrasib | ||||
| Olomorasib | ||||
| Elironrasib | ||||
| GFH375/VS-7375 | ||||
| Zoldonrasib | ||||
| Daraxonrasib | ||||
| TQB3205 | ||||
| BH-501284 | ||||
| ABSK211 | ||||
| BPI-572270 | ||||
| Setidegrasib |
十、市场前景与未来展望：钱途与远方
10.1 蛋糕有多大？
全球约30%的癌症与RAS突变相关，主要KRAS突变阳性癌症发病人数预计到2025年将增长至227.6万人。尽管已上市的KRAS G12C抑制剂短期销售表现不尽如人意——说人话就是「卖得不太好」——但业内人士普遍认为其商业化潜力远未释放。
随着新一代疗效更优的抑制剂上市、适应症从后线向前线推进、联合治疗方案持续拓宽版图、覆盖更多突变亚型（G12D、pan-KRAS）、以及中国市场医保准入逐步完善，KRAS靶向药物这个池子的水会越来越深。
10.2 未来技术方向：四个「火箭级加速」
等位基因特异性抑制剂的升级迭代：从第一代到新一代，疗效和安全性持续「打怪升级」。
G12D抑制剂从0到1的破局：GFH375、Zoldonrasib等G12D抑制剂正在推进关键注册研究，有望填补胰腺癌等高度未满足的治疗空白。
Pan-KRAS/pan-RAS抑制剂的「一网打尽」 ：TQB3205、BH-501284、ABSK211等候选药物将覆盖更广泛的KRAS突变谱——这才是真正的「泛在靶向」。
联合治疗的无边界探索：KRAS抑制剂与免疫治疗、靶向治疗、化疗的合理组合，将是未来十年克服耐药、扩大获益的核心路径。
十一、风险与挑战（清醒剂，必须来一口）
虽然KRAS的叙事一片光明，但这口「大锅饭」不是谁都能吃得香。
耐药不是「会不会发生」的问题，而是「什么时候发生」的问题：理解耐药机制并开发应对策略，是KRAS领域的「长期且持续战争」。
赛道拥挤到令人窒息：全球约70个KRAS在研项目中，一半以上仍围绕G12C这个单一点位展开——这个局面跟当年PD-1的「百团大战」如出一辙。诺华和贝达药业已经用实际行动告诉大家，拥挤的赛道是会「死人的」。
临床转化的骨感现实：突变谱覆盖不全、单药疗效受限、免疫微环境影响——每个挑战都足以让一个野心勃勃的临床项目折戟沉沙。
商业竞争的残酷法则：Verastem因新一代G12C抑制剂树立的疗效「新标杆」，主动终止了原有联合疗法的III期项目。在这个赛道上，不进步就是退步，慢一秒就可能被吃掉。
十二、结语：KRAS的故事，才刚刚进入「高光段落」
从1982年KRAS被确认是人类原癌基因，到2021年首款KRAS靶向药物获批，再到2026年G12D和pan-KRAS抑制剂的全面推进——KRAS走过了「不可成药」→「历史性突破」→「商业化现实崩塌」→「迭代技术崛起」的完整周期。
这条路，像极了一个逆袭成功但被现实毒打过、爬起来继续战斗的励志人物。
随着新一代分子的迭代升级和联合治疗策略的持续深化，KRAS靶向治疗正在从「破冰时代的冻土」走向「深海远航」——那些还没出现答案的地方，往往就藏着最大的惊喜。
所以，KRAS的传奇，远未落幕。
参考文献
Sotorasib (Lumakras) and Adagrasib (Krazati) US FDA approval and sales data：industry reports and FDA public records.
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D3 Bio. Elisrasib Phase 2 Data Across Multiple Tumor Types. AACR 2026.
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