摘要

在制药行业内卷的浪潮中，各企业转型发展、业务开拓，技术转移、委受托等业务越来越多，开展过程中一个非常重要且必不可少的环节就是分析方法的技术转移，通常为了提高效率、减少不必要的工作量和检测成本，实验室之间会通过分析方法转移的方式进行分析方法技术转移和交接，所以各QC实验室方法转移工作量应该是比较大的一项业务。今天老王结合日常工作人员咨询和监管机构GMP检查中的关注点来和大家聊一聊分析方法转移中的一些关注点和经验提示，供大家参考高效开展方法转移。如有不合适之处，请批评指正。

正文：

分析方法转移，中国药典中概念为：是一个文件记录和试验确认的过程，目的是证明一个实验室在采用另外一个实验室建立并经过验证的非法定分析方法检测样品时，该实验室有能力成功地操作该方法，检测结果与方法建立实验室检测结果一致。也就是接收方要用数据和文件证明你能够正确的使用转出方提供给你的分析方法，且确保使用该方法得到的检测结果是可靠的。

1.关于方法转移的适用范围

适用于：CRO公司和生产公司QC实验室之间、公司内部的研发部门和生产公司QC之间、生产公司不同的QC实验室之间、供应商与生产公司QC实验室之间，持有人与受托方QC实验室之间等等情况下。

2.关于分析方法转移前准备工作

2.1转出方需准备工作

2.1.1作为分析方法转出方，如为自行制定的方法，通常应开展分析方法全验证。尤其关注精密度和方法的耐用性，尽可能考虑采用不同色谱柱、不同品牌的仪器等考察耐用性，因为接收方的仪器等有可能与转出方不一致，为确保分析方法转移顺利开展，尽可能的考察不同品牌仪器的耐用性，再往前追溯，研发实验室配备仪器时，一定要考虑不同的品牌，满足不同的“上帝（客户）”的需求。

2.1.2转出方应提前将拟转移的分析方法提供给接收方，供接收方核定和准备试验条件。

2.1.3转出方应转出方应熟悉拟转移方法的操作和注意事项，并进行提供给接收方。

2.1.4转出方、接受方双方协商共同拟定分析方法转移方案及可接受限度。

2.2接收方准备工作：（与转出方对应开展）

2.1.1资料与文件审核：

接到转出方提供的分析法方法验证资料、SOP等，应开展仔细的审核与沟通。因为方法接收方大多数为持有人或者受托生产企业，使用该方法的频次大，从产品研发检验、工艺验证检验、稳定性检验到上市后的放行检验中，都要使用到该检验方法，故一定要重视方法的科学性和便捷性。所以，在接受方法转移前除了常规内容，还需要重点关注以下内容：

要求转出方提供的方法开发和验证资料，重点核对内容关注点与提示

每个项目是否开展全验证？验证指标设置是否合理？
精密度中是否考察了2支不同的色谱柱？（关系到后续色谱柱是否能够持续的长期可购买到，或者另外选择色谱柱时参考）
色谱柱填料是否描述的是大类，并非单一色谱柱的填料（描述即要指导人员使用正确的色谱柱，又不能太局限，不利于后续色谱柱购买）
耐用性中是否考察了不同品牌仪器之间的耐用性？（涉及到接收方日常仪器使用与选择）
是否开展了溶液稳定性考察？（开展分析方法转移和检测时需要参考其贮存条件和有效时限）
如果涉及到定量限，需要核对定量限是否合理，是否有超出了对应的报告限的情况？（定量限应≤报告限）
其他内容核对

对于转出方提供的分析方法和SOP核对的关键点与提示

逐个项目核对可操作性，是否有容易导致操作误差增多或操作不便的情况？是否有容易引起理解和执行歧义的内容？例如：

对照品称样量是否合适？称样量太大，例如大于50毫克以上（浪费对照品，增加检测成本）；对照品称样量是否太小，例如5毫克，可能导致称量误差太大，或者无合适精度的天平称量的情况发生。
制备的供试品数量是否合适？数量是否过多，例如，稀释定容到500或1000毫升的情况，增加误差、溶剂使用量大；数量是否过少，例如，仅有10毫升或者20毫升，实际操作中如果溶液过少，可能出现涮洗注射器、过滤头、液相小瓶等之后，检测量不足的情况。同时，当检测结果发生异常或OOS之后，也无原溶液供调查用（原溶液再稀释、原溶液再过滤等都无法实现）。
供试品溶解或提取的方法是否足够详细，例如，超声，是否明确超声时间和温度要求（对于受温度影响的产品，尽可能在超声时控制温度，防止方法转移和检测过程中温度升高造成产品降解，从而出现异常检测结果）
如果涉及到过滤，是否明确过滤器的要求（材质、孔径等）、弃去初滤液的体积等参数（非常关键，用错过滤器可能导致吸附或杂质迁徙等情况发生；初滤液体积不合适，可能导致发生吸附，出现结果偏低的情况）
溶液稳定性考察结果是否列入SOP（开展方法转移和检测过程均是需要持续一定时间的，需要关注溶液稳定性考察条件和结果。如果对方未开展，则需要补充开展。当然，如果接收方是个负责人的接收方，也可以在接收方制定方案单独开展，以利于接收方人员按照既定的贮存时间和条件使用该溶液。）
其他

2.1.2开展检验条件核对：

逐个检验项目核对是否有对应的对照品、试剂、相同填料的等效色谱柱、匹配的仪器、检测器等等。如果具备，则做好方法转移准备即可；如果不具备，应及时采购。

2.1.3与转出方协商共同拟定分析方法转移方案及可接受限度。

注意方案一定要双方审核、签批（官方检查中关注）；

方案中要涵盖方法操作细节、以指导人员更好的开展；

方案中要规定双方检测结果的对比与一致性要求。

2.1.4主动要求或参与转移方的培训，提前了解拟转移的方案的操作关键点。

要求转出方开展方法操作注意事项培训，并做好培训记录、培训教材收集（官方检查中会查看）；

收集转出方在使用该方法中出现的异常情况及其处理信息，为后续成功使用该方法或者增加注意事项、预防异常发生积累信息。

3、关于分析方法转移中关键点

3.1关于转移方案背景介绍：

方案与报告起草中一定要描述清楚背景，该方来源于哪里？是否经过验证？

示例：XXXX片为钱多多公司的产品之一，委托XXXX药物研究公司进行质量研究。该方法于XXXX年XX月在XXXX药物研究股份有限公司已经完成了分析方法验证，验证文件编号XXXX。该方法引入时未发生变化，依据《中国药典》2025年版四部（通则9100分析方法转移指导原则）要求进行方法转移，并进行转出方和接受方两个实验室的检测结果对比，以确认分析方法在接受方实验室条件下的适用性。

3.2关于转移方和接收方所用的对照品、试剂、仪器、色谱柱、耗材和样品等关键信息的比对，一定要在转移文件中如实记录，并对比分析。示例如下：

表1：试剂、对照品信息

表2：仪器、色谱柱、耗材等

表3：样品信息

3.3关于方法转移采用的方式或类型

方法转移包含对比实验、共同验证、再验证、转移豁免四种常用类型。每种类型有不同的适用前提。所以方法转移方案中一定要明确方法转移中采取哪种类型，是再验证或部分验证还是对比检测？还是联合方式开展等等？通常为了让接收方了解方法，确保接收方实验室操作该方法以及报告结果的可靠性，推荐采用部分关键项目再验证+对比检测的方式来开展方法转移，一方面加深了解拟转移的方法，接收方也可了解研发方的验证结果可靠性，另一方面也对比了转移方和接受方的检测差异，更利于后续接收方熟练应用该方法。

3.4关于方法转移中采用部分验证方式中各项目开展的关键点

通常含量、溶出度等活性成分测定可开展精密度再验证；有关物质、残留溶剂等杂质检测：精密度、检测限、定量限等。必要时，为了自己后续工作开展的便利性，可补充相应的耐用性和溶液稳定性。

（1）精密度：通过重复性，中间精密度（不同人员、不同设备、不同日期，注意并非不同时间）或重现性。采用同一均匀供试品独立制备6份。

如果是杂质测定，供试品中不含或者含杂质量低于定量限者，可考虑采用加标供试品溶液，计算回收率（注意，加标不能超出线性范围）；如果是溶出度或含量等活性成分检测中，则同法制备6份供试品，计算RSD即可。

（2）定量限与检测限关键点：

ü采用待测物质制备6份（定量限）或3份（检测限）溶液进样。

ü噪声选择原则：选择待测物质附近（前、后）平滑基线（约0.5-1min即可），6针中的同一成分的选择时间应该保持一致

ü一定要是连续进样（通常LOQ6针，LOD3针）

ü信噪比：QL不小于10；DL不小于3

提示：最重要的是转移方和接收方定量限的对比与差异，如果开展前审核转移方验证资料时，定量限是合理的（不能超过报告阈值），则开展转移时可直接重复转移方的定量限即可。如果发现转移方定量限太大，不利于质量控制，则可以直接使用小于报告阈值的浓度，例如0.02%、0.03%等浓度试验定量限。

（3）溶液稳定性：可以单独做，也可以放在方法验证耐用性项目中一起做。考察时间主要考虑包括多个样品检验时（如验证批多点检验）和发生异常/OOS事件的调查时限。

（4）耐用性：除了色谱系统耐用性，还需要考虑样品前处理的变动。必要时，还要开展过滤研究，采用不同厂家、不同规格、不同材质的滤膜，弃去初滤液的体积等等。通过耐用性考察参数变动后系统适用性是否符合要求？参数变动后对于检测结果是否有影响（这个很关键，有一部分人耐用性中仅考察了系统适用性是否符合要求，忽略了耐用性中参数变动对测定结果的影响）？如果发现分析条件对测定结果影响很大，必须在方法中予以说明（增加提示），耐用性考察结果一定要详细加入SOP中，用于指导日常检测。

3.5关于如何制定合理的可接受标准

药典和指南中只说了要开展方法验证、确认、转移，但是无具体的操作指导，也未明确各种可接受标准。部分验证的指标可以按照方法验证的制定，所以企业是可以通过合理的评估制定合理的可接受标准。例如（供参考）：

含量等活性成分测定的精密度要求：6份独立样品的RSD不超过2.0%（HPLC法，其他方法根据方法的合理制定）；双方对比检测结果相差不超过2.0%（HPLC法）。
有关物质要求：精密度中加标溶液中各杂质的RSD不超过5.0%；双方检测结果的差异绝对值不超过0.01%（因为微量杂质，检测结果本来就低，无法计算相对偏差，故通常可通过绝对差值来判断双方检出结果的差异，同时对比双方检出的杂质个数（对比大于定量限即可）。定量限的信噪比不低于10:1，回收率RSD不超过10.0%即可。说明：药典、指导原则等仅仅说了要做，但具体的怎么做，可接受标准如何制定等均无可参考内容，企业内部合理制定。

3.6关于方法转移方案的培训

转移方一定要对转移方案内容、验证中的注意事项进行培训。验证实施人员能够正确理解方案，才能正确执行方案。必要时，在转移过程中转移方也需要提供过程跟踪与指导，以利于分析方法的顺利转移，毕竟有很多实操的事情，不是一次培训就能解决的，很多事情不是一蹴而就的。给你的上帝（合作方）做好服务，那么，方法转移成功率高，你不必要的工作也会减少的！

4、方法转移过程中常见问题/疑问及应对

未对比所用过滤头和过滤体积，导致出现吸附或迁徙现象。转移过程中应对比所有使用到的检验器具，转移方应在验证报告和SOP中明确，并且对接收方进行培训和提示。
转移方未对接收方人员培训，接收方应要求转移方提供培训，提供培训资料，并做好相应记录。
转移方未提供相应的方法验证文件。
未对比转移方和接收方检测结果的差异。文件及方案中要提出要求，对比差异，证明双方检测结果的一致性。
偏离转移方案的事件未进行记录。请谨记：偏离方法转移方案的所有事件、情况均应当记录、分析、说明。
接收方与转出方设备/仪器不同。设备/仪器不同如果能够顺利开展转移，且双方结果的精密度符合要求，则更能表明该分析方法的耐用性和普适性良好。如果在不同仪器上转移不成功，则表明该方法的耐用性存在一定限制。

5、关于方法转移中出现偏差怎么办？

如果在方法转移过程中出现偏差，例如：双方检验结果偏差较大的情况，则及时发起偏差调查，记录事件的详细情况，转移方与接收方共同开展分析调查，仔细对比双方所用检验器具、耗材、仪器、对照品、试剂，以及仔细核对检验操作细节，以找出双方不一致的原因。最终可通过再培训或者复杂检测方法的清晰阐述等补救措施重新开展。同时应在转移报告中说明和评估。

6、生命周期内的方法转移管理（总结经验、建立模版）

6.1分析方法转移工作完成后，可不是这个事情就结束了，在使用方法的过程中，还是要继续收集和发现方法中可能的风险。定期回顾每个品种分析方法转移中都存在哪些问题，或者需要完善哪些，总结提炼，在后续开展其他技术转移项目时，可提前与转移方沟通，对实验室人员进行培训等，避免相同的问题重复发生，提高工作效率和质量。

6.2可考虑建立分析方法转移方案和报告范本，使不同人员、不同项目开展时，能够保持相对统一的要求。

最后总结一下：

方法转移很关键、写好方案双方看

做好培训与示范、成功转移不绕圈

检验结果都要看、双方差异要计算

发生偏差要记录、调查分析做判断

做完转移长经验、建立范本做示范

指导人员共成长、提升效率与质量

立即扫码加入药事纵横交流群

菜单

分享

聊聊“分析方法转移实操关键点与实例分享”