2006年，当宾夕法尼亚大学的Carl June团队首次成功将CD19 CAR-T细胞用于治疗慢性淋巴细胞白血病患者时，他们或许并未预见到，这项革命性的技术会在十年后彻底改写血液肿瘤治疗格局，更不会想到，在更远的未来，整个行业会被一个更为激进的理念所冲击——将CAR-T的整个制备过程直接搬到患者体内完成。
传统自体CAR-T疗法需要经过白细胞分离、体外基因改造、扩增和再回输这一长达数周的复杂流程，成本高达数十万乃至上百万元，2022年仅有约20%的符合条件的淋巴瘤患者能够获得治疗。即使到了2025年，全球已有14款商业化CAR-T产品获批上市，但高昂的成本和复杂的物流让大多数患者望而却步。
在这样的困境中，in vivo CAR-T——一种通过基因递送载体直接在患者体内重编程内源性T细胞的颠覆性技术——正试图从根本上破解可及性这一最大瓶颈，将细胞治疗从“高端定制”推向“普适药品”的新时代。
本文将系统梳理in vivo CAR-T技术的完整发展史，从CAR-T技术的起源和in vivo概念的萌芽，到载体技术的路线分化和临床突破，再到2025年产业爆发的全景图，最后展望未来方向与挑战。每一位关键人物、每一项里程碑事件、每一条技术路线都将被详细记录。
一、概念奠定期（1987-2010s）——CAR-T的诞生与in vivo理念的萌芽
1.1 CAR-T技术的起源：从嵌合受体到T细胞重编程
in vivo CAR-T的历史，必须从CAR-T技术的起源开始追溯。1987年，日本免疫学家黑泽良和（Yoshikazu Kurosawa）博士及其团队首次报道了嵌合T细胞受体的概念，该受体将抗体衍生的可变区与T细胞受体衍生的恒定区相结合。1989年，以色列免疫学家泽利格·埃沙尔（Zelig Eshhar）博士及其同事描述了一种类似的方法，旨在以非MHC限制性方式重定向T细胞以识别抗原，创造了第一个嵌合T细胞受体。
此后，科学家们开始系统性优化CAR分子的结构，从第一代（仅含CD3ζ信号域）到第二代（增加共刺激信号域如CD28或4-1BB），再到第三代（双共刺激信号），CAR-T细胞的功能不断增强。
1.2 技术的局限催生in vivo理念
然而，即使CAR-T技术本身取得了巨大成功，其“ex vivo”生产模式始终面临难以逾越的鸿沟。自体CAR-T需要为每一位患者定制化生产，导致制备周期长达2-4周，出厂价格高达数百万美元。
行业开始思考：有没有可能跳过体外制备的步骤，直接在患者体内“现场”生成CAR-T？这个问题的提出，标志着in vivo CAR-T理念的萌芽——虽然当时几乎没有实现的技术手段，但理论上的优越性已经清晰可见：更短的治疗周期、更低的成本、更简化的流程，以及可能更具生理活性的T细胞。
1.3 基因递送技术的基础铺垫
in vivo CAR-T的实现高度依赖于基因递送技术的发展。20世纪90年代，慢病毒载体（Lentiviral Vector）的开发为这一理念提供了潜在的技术基础。慢病毒载体源自HIV-1，能够高效转导分裂与非分裂细胞，并通过逆转录将CAR基因稳定整合到宿主基因组中。这些特性使其成为体外CAR-T生产的“支柱”，也为其后续in vivo应用埋下了伏笔。
与此同时，脂质纳米颗粒（LNP）递送技术也在核酸疫苗和基因治疗领域悄然发展，但直到2010年代后期，LNP才展现出在免疫细胞工程中的巨大潜力。
然而，in vivo CAR-T从理念到实践，还有很长的路要走。
二、技术突破期（2020-2023）——两条技术路线的交叉演进
进入2020年代，in vivo CAR-T进入了一个多维探索的黄金时期。病毒载体和mRNA-LNP这两大技术路线几乎同时发力，来自学术界和产业界的研究成果密集涌现，为该领域奠定了坚实的技术和概念基础。
2.1 病毒载体路线：Umoja Biopharma的早期突破
2021年，美国公司Umoja Biopharma成为in vivo CAR-T领域的早期探路者。Umoja开发了基于慢病毒载体的VivoVec平台，通过靶向CD8的包膜蛋白实现T细胞特异性转导，并结合RACR系统增强CAR-T细胞的体内扩增能力。其临床前数据首次证明，单次给药即可在体内生成功能性CAR-T细胞，并有效抑制肿瘤生长，为整个领域提供了里程碑式的概念验证。
这一成果的意义在于：in vivo CAR-T不再是停留在纸面上的概念，而是在动物模型中得到了严谨的实验验证。不过，这一时期的成果主要集中在动物模型层面，离临床阶段还有相当距离。
2.2 mRNA-LNP路线：学术界推动的平行革命
如果说Umoja代表了病毒载体路线的早期探索，那么2022年宾夕法尼亚大学团队的突破则开启了mRNA-LNP这条截然不同的技术路径。
2022年，宾夕法尼亚大学的研究团队利用mRNA-LNP技术，在动物模型中成功治疗心脏损伤，首次验证了mRNA在体内瞬时表达功能蛋白的可行性，为后续将这一技术应用于CAR-T领域奠定了方法论基础。真正关键的一步发生在2023年底前后——宾大团队将mRNA-LNP递送系统精准指向T细胞，在动物体内成功诱导了CAR-T细胞的生成。
mRNA-LNP路线的技术特点与病毒载体截然不同。病毒载体通过整合实现CAR基因的长期稳定表达，追求“一劳永逸”；而mRNA-LNP递送编码CAR的mRNA，CAR表达是瞬时的（通常在数天至数周），主打“灵活可控”。这一根本性的技术路线差异，决定了二者在后续适应症选择上的不同策略。
2.3 递送技术的持续优化
随着研究的深入，两大路径的技术迭代也在加速。病毒载体方面，研究者通过假型化改造（如突变换弹状病毒G蛋白的关键残基）来消除LDLR的天然结合，实现对T细胞的高效靶向转导；同时也积极开发非整合型AAV等替代平台以降低插入突变风险。
非病毒载体方面，LNP技术在mRNA疫苗成功的推动下迎来了前所未有的发展机遇。靶向可电离脂质纳米颗粒（tLNP）的开发，使得CAR-mRNA可以精准递送至CD8+ T细胞等特定免疫细胞亚群。
2023年左右，行业出现了“病毒+纳米颗粒”混合系统的探索——用纳米颗粒封装慢病毒载体，试图兼顾病毒的高效转导能力和纳米颗粒的良好生物分布。同样在2023年，国内也涌现了代表性成果。北京百替生物（BTBT）开发出“LINCMECAR”技术，通过聚合物纳米颗粒递送CAR基因药物，成为国内首个进入临床前研究的体内CAR疗法平台。
2.4 产业化的关键信号：2023年的资本布局
尽管学术界在持续产出令人振奋的数据，但真正将in vivo CAR-T推上风口浪尖的，是资本市场日益密集的信号。从2020年到2024年，全球体内CAR资产数量增长了十倍以上，预示着产业化的脚步正在逼近。然而，真正的高光时刻仍在后头。
三、临床攻坚期（2024-2025）——从人体首例给药到数据密集发布
2024年至2025年，in vivo CAR-T从实验室正式迈入了人体临床试验阶段，多个全球“第一”的里程碑在这一时期集中诞生。
3.1 全球首个进入人体临床试验的in vivo CAR-T
2024年10月，Interius BioTherapeutics开发的INT2104在澳大利亚完成了首例患者给药，成为全球首个进入人体临床试验的体内CAR-T疗法。
INT2104并非典型的“in vivo CAR-T”——它的设计更为大胆：通过靶向慢病毒载体，在患者体内同时生成CAR-T细胞和CAR-NK细胞，靶向表达CD20的恶性B细胞，采用单剂量静脉全身给药，无需淋巴滤除。这一设计体现了in vivo CAR-T技术的边界正在被不断拓宽，从单一的T细胞工程拓展至多谱系免疫细胞的同时编程。
这一临床启动事件标志着in vivo CAR-T正式走出了“论文阶段”。同年年底，该试验扩展到了欧洲，获得了德国监管机构的批准，进入了I期临床试验阶段（NCT05869566）。
3.2 埃博特克（EsoBiotec）/普瑞金合作：全球首个体内BCMA CAR-T临床数据
2025年初，比利时公司EsoBiotec与中国普瑞金生物合作开发的BCMA靶向in vivo CAR-T药物ESO-T01，在中国完成了首例复发/难治性多发性骨髓瘤患者的IIT研究给药。更令人振奋的是，给药28天后，患者的骨髓癌细胞检测清零。
这一事件的重要性在于：这是全球首个进入临床试验并给出阳性给药结果的体内BCMA CAR-T候选药物。ESO-T01采用第三代慢病毒载体，具备免疫屏蔽特性，可能显著降低制造成本。2025年7月2日，ESO-T01的首批临床数据在《柳叶刀》杂志上正式发表——4例复发/难治性多发性骨髓瘤患者中，实现2例完全缓解（CR）、2例部分缓解（PR）。
3.3 卡普斯坦（Capstan）——诺奖团队的mRNA-LNP临床推进
2025年6月，由mRNA技术先驱、诺贝尔奖得主Drew Weissman与CAR-T先驱Carl June联合创立的Capstan Therapeutics迎来了高光时刻：其tLNP递送的抗CD19 CAR mRNA疗法CPTX2309正式启动I期临床试验，用于治疗B细胞介导的自身免疫疾病。
几乎在同一时间，Capstan与宾夕法尼亚大学的研究人员在《科学》（Science）期刊发表了题为“In vivo CAR T cell generation to treat cancer and autoimmune disease”的研究论文，为这一技术路线提供了权威的学术背书。
这一事件在in vivo CAR-T发展史中具有重要意义：它不仅代表了mRNA-LNP路线首次进入自身免疫病的临床探索，更意味着全球最顶尖的mRNA技术与最顶尖的CAR-T技术实现了深度“联姻”。
3.4 凯洛尼亚（Kelonia）——慢病毒载体的重磅临床数据
2025年下半年，慢病毒载体路线的临床证据也迎来了集中发布。8月19日，Kelonia Therapeutics启动inMMyCAR临床试验（NCT07075185），完成首例患者给药。
仅三个月后，在2025年12月举行的美国血液学会（ASH）年会上，Kelonia公布了令人瞩目的初步结果：首批3名接受KLN-1010治疗的患者，在治疗1个月后均达到了微小残留病灶（MRD）阴性标准（检测灵敏度达10⁻⁵或10⁻⁶）；其中随访时间最长的患者，MRD阴性状态持续了3个月以上。
更为关键的是，这些疗效的达成完全无需术前化疗清淋和体外细胞制备。CAR-T细胞在体内实现了高效扩增和记忆性表型的持久存在——这正是传统ex vivo CAR-T备受推崇却难以完全实现的状态。一位患者的CAR阳性细胞占CD3+淋巴细胞的比例甚至高达72%，基因组DNA载体转导拷贝数达到了51647拷贝/μg和65873拷贝/μg。
Kelonia的成果标志着一个重要转折：in vivo CAR-T已具备与传统ex vivo CAR-T媲美的初步临床疗效数据。
3.5 中国科研团队的全球首创：mRNA-LNP体内CAR-T治疗系统性红斑狼疮
在Kelonia发布血液瘤数据的同时，中国学者在国际舞台上也发出了令人瞩目的声音。2025年9月18日，中国科学技术大学附属第一医院陈竹教授团队在《新英格兰医学杂志》（NEJM）上在线发表了一项里程碑式的研究成果——全球首次基于靶向LNP的体内CAR-T疗法治疗系统性红斑狼疮。
HN2301是一种新型靶向CD8的LNP制剂，包裹编码CD19-CAR的mRNA。研究纳入了5例复发难治性SLE女性患者。给药6小时后，患者外周血中即可检测到CD8+CD19-CAR T细胞；重复4mg给药6小时后，B细胞完全耗竭至每微升1个以下的水平，持续7-10天后逐渐恢复。所有患者的SLE疾病活动指数（SLEDAI-2K）在治疗后持续下降，自身抗体水平迅速下降，补体水平恢复正常。
这一里程碑的意义在于：它首次在人体中验证了mRNA-LNP体内CAR-T治疗自身免疫病的临床可行性，成功避免了传统CAR-T复杂的体外制备过程，大幅降低了生产成本和治疗周期。
这一成果标志着中国在非病毒递送路径上实现了全球引领性突破。
3.6 Orna Therapeutics与虹信生物：mRNA-LNP路线的多点布局
2025年同样是mRNA-LNP技术多点开花的一年。Orna Therapeutics的anti-CD19 panCAR™项目ORN-252在非人类灵长类动物模型中显示出强大的B细胞清除能力，展现出良好的临床转化潜力。
中国虹信生物则在NEJM发表的SLE临床数据基础上完成了近亿元Pre-A+轮融资，打破了mRNA行业长达一年的资本寒冰期。
3.7 适应症边界的拓展
2025年，in vivo CAR-T的适应症版图已从最早的血液肿瘤，全面拓展至自身免疫病和实体瘤领域。在实体瘤方面，CREATE Medicines的MT-303项目在肝细胞癌（HCC）一线治疗中展示了令人鼓舞的早期临床反应；Oricell Therapeutics则筹集了超过1.1亿美元的Pre-IPO融资，用于推进其针对肝癌等实体瘤的CAR-T管线——包括下一代in vivo和装甲化CAR-T技术。
从技术路径来看，病毒载体路径（长效缓解）在血液瘤中占有优势，因其一次治疗便可实现长期免疫监视；而mRNA-LNP路径（灵活可控）在自身免疫病中表现出巨大潜力——瞬时表达特性使得“免疫重置”而非永久性B细胞耗竭成为可能，显著提升了安全性。
四、产业爆发期（2025-2026）——近70亿美元的资本争夺战
如果说2024-2025年是in vivo CAR-T在临床数据上的“爆发之年”，那么2025-2026年则是该领域在产业资本层面的“并购之年”。密集的重磅交易正在重塑整个CGT（细胞与基因治疗）产业的格局。
4.1 阿斯利康：率先下注10亿美元
2025年3月，阿斯利康以10亿美元收购EsoBiotec，其中首付款4.25亿美元。EsoBiotec的核心资产是工程化纳米抗体慢病毒（ENaBL）平台，其与普瑞金合作开发的ESO-T01已经成为全球临床进展最快的in vivo CAR-T项目之一。这笔交易打响了MNC（跨国制药巨头）进军in vivo CAR-T赛道的“第一枪”。
4.2 艾伯维：21亿美元押注Capstan
同年6月，艾伯维以21亿美元现金收购Capstan Therapeutics——这是该领域迄今为止金额最大的单笔并购。Capstan由mRNA技术先驱、诺贝尔奖得主Drew Weissman与CAR-T先驱Carl June联合创立，拥有独特的tLNP递送平台，其核心管线CPTX2309正处于I期临床。这笔交易充分反映了产业界对技术源头创新高度集中的企业的追捧。
4.3 吉利德/Kite：双重布局，内外兼修
2025年8月，吉利德旗下的Kite以3.5亿美元收购Interius BioTherapeutics，计划在费城设立卓越研究中心，加速推进全球首个进入人体临床试验的INT2104项目。Kite计划在2026年提交INT2104的生物制品许可申请（BLA）。
仅仅两个月后（2025年10月），吉利德/Kite又与普瑞金生物达成了另一项重磅合作：普瑞金获得总计1.2亿美元首付款，且有权获得最高可达15.2亿美元的各项里程碑付款，以及基于未来产品净销售额的销售分成。这一总计16.4亿美元的授权合作，刷新了in vivo CAR-T领域的BD记录，标志着中国企业在全球in vivo疗法赛道上实现了“零的突破”。
4.4 百时美施贵宝（BMS）：15亿美元收购Orbital Therapeutics
2025年10月，BMS以15亿美元现金收购Orbital Therapeutics。Orbital专注于利用RNA药物在体内对免疫系统进行重新编程，其新一代RNA平台能够提供精确、灵活的治疗方案。这笔交易补充了BMS在RNA药物和基因编辑平台方面的能力版图。
4.5 礼来（Eli Lilly）：2026年的双线出击
进入2026年，礼来的动作格外引人注目。2月9日，礼来宣布收购Orna Therapeutics，Orna的核心管线ORN-252是一种已为临床试验做好准备的CD19靶向in vivo CAR-T疗法，专注于B细胞驱动的自身免疫疾病。
紧接着，4月20日，礼来又以高达70亿美元的总价（其中首付款32.5亿美元，其余为里程碑付款）收购Kelonia Therapeutics，获得了其专有的iGPS慢病毒递送平台和核心管线KLN-1010。Kelonia的KLN-1010已在ASH 2025上展示了令人信服的人体临床数据。
4.6 资本全景综述
据不完全统计，仅2025年一年，全球围绕in vivo CAR-T的重磅交易金额已超过65亿美元。全球in vivo CAR开发商融资总额已超过20亿美元，预计到2025年底全球公开资产将超过100个。国内市场同样热闹非凡：微滔生物完成超亿元规模天使轮融资、锋寻生物完成近6000万元融资、T-CURX完成2000万美元A轮融资等事件密集发生。
截至2025年底，全球已有超过70项in vivo CAR-T管线在研，其中约5项进入临床试验阶段（国内临床阶段更多），75%仍处于临床前开发阶段。全球百余家企业已入局这一赛道，仅国内入场企业就过百家。
行业普遍预计，未来3-5年内将有首个体内CAR-T产品正式获批上市，推动细胞治疗从“高端定制”走向全民可及。未来十年，体内CAR-T有望成长为约25亿美元级市场，服务超过200万患者群体。
五、技术路线全景与关键挑战
5.1 两大技术路线的分野与互补
经过十余年的发展，in vivo CAR-T领域已经形成了以病毒载体和mRNA-LNP为代表的两大核心技术路线，二者在表达特性、安全性、适应症偏好等方面形成了清晰的互补格局。
病毒载体路线（以慢病毒为代表） ：稳定性整合→长期表达→追求“一劳永逸”。特点：一次治疗即实现长期免疫监视，持续杀伤靶细胞；主要适用于癌症等需要持久疗效的场景。代表企业包括EsoBiotec/AZ、Kelonia/Lilly、Interius/Kite、Umoja、济因生物等。
mRNA-LNP路线：瞬时的CAR表达→灵活可控→免疫重置/反复给药。特点：治疗过程可控，可在复发时快速再次给药或切换靶点；主要适用于自身免疫病、B细胞耗竭后需要免疫系统重建的场景。代表企业包括Capstan/AbbVie、Orna/Lilly、Orbital/BMS、CREATE Medicines、嘉晨西海、虹信生物等。
5.2 临床管线全景概览
截至2025年底，全球已有超过10款in vivo CAR-T管线进入临床阶段，涵盖血液瘤、自身免疫病和实体瘤三大适应症。以下为核心在研管线：
5.3 核心技术挑战
尽管进展令人振奋，in vivo CAR-T仍面临诸多未解决的技术挑战：
靶向精度问题：如何确保载体精准递送到T细胞而非进入肝细胞、髓系细胞等非目标细胞？病毒载体的天然嗜性和LNP的肝脏累积倾向是目前最主要的障碍之一。
安全性与可控性：病毒载体存在插入突变和继发性恶性肿瘤风险；CRS和ICANS依然是两大技术路线的共性挑战。理想情况下，应该为体内CAR-T设计一个“紧急关停”机制，但目前尚无成熟解决方案。
免疫原性与预存免疫：慢病毒载体和AAV都可能被人体预存的中和抗体清除，严重降低药效；LNP的PEG成分也可能诱导抗PEG抗体的产生，影响重复给药。
持久性vs安全性悖论：病毒载体的持久性表达是优势也是风险——无法关闭的CAR-T一旦攻击健康组织，后果可能是灾难性的；而mRNA-LNP虽可瞬时表达，但其在癌症治疗中的持久性是否足以清除肿瘤，仍需更多临床数据验证。
监管路径的探索：in vivo CAR-T融合了细胞治疗和基因治疗的双重属性，这使得其监管路径异常复杂，全球监管机构尚未形成统一的评价体系。
六、未来展望
6.1 AI驱动的智能化设计
人工智能正在加速渗透in vivo CAR-T领域。AI可以用于优化CAR分子结构、预测LNP配方、设计靶向配体，甚至预测不同患者的个体化治疗方案。2026年，《Molecular Biomedicine》发表的一篇综述系统阐述了AI如何协同in vivo CAR-T生成来推动免疫治疗的民主化，指出AI有望让“门诊式给药”的愿景加速实现。
6.2 智能递送系统：逻辑门控与环形RNA
逻辑门控CAR、环形RNA载体、多细胞协同的“合成免疫系统”等下一代技术正在从实验室走向临床前验证。逻辑门控CAR能够根据多个抗原的逻辑组合决定是否激活，将极大地提升肿瘤特异性和安全性。
CREATE Medicines的临床经验显示，这种迭代型平台设计让每个临床数据都能回馈指导下一个产品的优化——这种“数据驱动的迭代开发”模式可能成为未来10年行业的主流方法论。
6.3 与当下技术的融合
mRNA-LNP技术的成功已推动行业内出现了“门诊可给药、可维持治疗”的全新治疗模式探索。以嘉晨西海（JCXH-213）、星锐医药（STR-P004）等国内管线为例，其设计思路是：患者每月或每季度接受一次简单的门诊输注，即可维持CAR-T细胞的保护性存在。如果这种模式得到大规模验证，那么细胞治疗将真正意义上变成“慢性病管理药物”而非“一次性根治方案”。
6.4 2030年愿景：从“技术奇迹”到“产业常规”
目前最乐观的预测显示，未来3-5年内将有首个体内CAR-T产品正式获批上市。综合现有数据和技术趋势，2030年in vivo CAR-T有望在全球范围内建立起涵盖血液瘤、实体瘤和自身免疫病的全面治疗体系，年治疗患者可达数十万级，单次治疗成本从目前的百万元级降至万元级。
这正印证了行业内流行的一句预言：“下一个十年，细胞治疗的根本性革命，也许就发生在人体内部。”
七、结束语：从“一个人的细胞”到“一个人的身体”
从1987年CAR概念的首次提出，到2025年多个in vivo CAR-T管线给出令人信服的I期临床数据，这条漫长的技术演进之路，经历了近40年的积累与迭代。in vivo CAR-T的真正意义，远不止于技术参数的优化——它将细胞治疗的范式从“在工厂里制造T细胞”转向“在人体内制造T细胞”，将治疗过程从“数周的等待”压缩到“数小时的输注”。
然而，距离实现“一针即可清除肿瘤、一滴即可重置免疫系统”的理想愿景，仍有相当距离。靶向精度、安全可控性、临床可扩展性等挑战依然是横亘在科学家和工程师面前的“三座大山”。
但正如那些历史性的时刻所证明的——从CAR-T在白血病儿童身上创造奇迹，到mRNA疫苗在一代人记忆中留下印记——医学从来不是一条线性发展的逻辑曲线，而是一场充满意外和突破的冒险。in vivo CAR-T技术，正在成为这场冒险最新、最激动人心的篇章。
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