Nature、Cancer Cell两篇文章提供了前所未有的视角，了解乳腺癌癌细胞生物学和独特的TNBC肿瘤微环境

• 三阴性乳腺癌的治疗方法是化疗，但患者的治疗效果差异很大。

• 肿瘤在基因和细胞水平上具有独特的特征，这些特征会影响免疫系统及其对治疗的反应方式。

• 研究人员发现，某些被称为巨噬细胞的免疫细胞亚型与化疗前的反应有关。

• 一组包含13个基因的基因组可以帮助预测哪些患者的肿瘤更有可能对化疗产生反应。

德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心的研究人员对早期三阴性乳腺癌(TNBC) 组织的肿瘤微环境(TME)中的癌细胞特异性特征进行了表征，并确定了与化疗反应相关的特定巨噬细胞亚型。

研究人员开发了一种包含 13 个基因的检测板和机器学习模型，可以预测哪些患者更有可能对治疗产生反应，为开发新的诊断方法和个性化治疗策略奠定了基础。

这项研究发表在《自然》杂志上，由系统生物学系主任Nicholas Navin博士和乳腺肿瘤内科副教授Clinton Yam博士领导。这是首批针对三阴性乳腺癌（TNBC）的大规模单细胞基因组学研究之一，为我们提供了前所未有的视角，让我们得以了解癌细胞生物学和独特的TNBC肿瘤微环境。

“这项研究为三阴性乳腺癌患者的肿瘤微环境的基因表达程序和不同细胞状态提供了新的见解，”Navin说。“重要的是，我们已经确定了一些与新辅助化疗良好反应相关的程序和巨噬细胞亚型，这具有改善患者预后的巨大潜力。”

什么是三阴性乳腺癌？

三阴性乳腺癌（TNBC）是一种侵袭性乳腺癌亚型，通常采用化疗治疗。然而，患者的治疗效果差异很大，因此需要了解造成这些疗效差异的原因。

既往研究表明，三阴性乳腺癌（TNBC）肿瘤在基因和细胞水平上可能具有显著不同的特征，但鲜有研究对这些差异进行全面深入的探讨。此外，肿瘤微环境（TME）中的细胞如何相互作用以及它们对化疗的反应尚不明确。

研究人员是如何识别不同细胞类型的？

研究人员利用来自三阴性乳腺癌患者的化疗前组织样本，对来自 101 名患者的 427,000 多个细胞进行了单细胞分析，并对来自 44 名患者的肿瘤进行了空间转录组分析。他们将这些数据与来自人类乳腺细胞图谱（ Human Breast Cell Atlas）的正常乳腺组织图谱进行了比较，该图谱是成人乳腺组织中细胞类型和细胞状态的综合参考。

研究人员根据癌细胞的基因表达，将三阴性乳腺癌（TNBC）肿瘤分为四种患者层面的“原型”。他们发现了一组协调的13个高表达的癌症特异性基因（称为转录特征），这些基因驱动着肿瘤内不同的细胞群。

他们还描述了 49 种免疫细胞状态，这些状态在 TME 中形成了八种一致的细胞邻域类型，每种类型都与一种原型和化疗反应相关。

该研究对诊断和治疗三阴性乳腺癌 (TNBC) 的方法有哪些主要启示？

虽然之前的研究主要集中在 T 细胞上，但这项研究特别强调了巨噬细胞（一种免疫细胞）特定亚型的重要作用，以及与促肿瘤或抗肿瘤活性相关的癌细胞转录特征。

这些发现促使研究人员开发出一个包含 13 个基因的转录特征面板以及一个机器学习模型，该模型可能有助于指导未来的研究，从而更好地了解哪些肿瘤更有可能在治疗前对化疗产生反应。

更好地预测三阴性乳腺癌（TNBC）患者对化疗的反应，是理解肿瘤特异性特征与治疗结果之间关系的重要一步。尽管在临床应用前还需要开展更多前瞻性研究，但这些发现也突显了TNBC肿瘤的某些特征，特别是巨噬细胞亚型，这些特征或可指导未来制定更具针对性的治疗策略。

“这些发现为我们更好地理解不同三阴性乳腺癌肿瘤对化疗反应差异的原因奠定了重要的基础，并且这些发现极有可能为未来的策略提供信息，从而更好地预测治疗反应，并指导三阴性乳腺癌患者的个体化治疗，”Yam说道。“这是朝着更精准的乳腺癌治疗方法迈出的令人振奋且意义重大的一步，有望最终改善患者的治疗效果和生活质量。”

基因组加倍肿瘤在乳腺癌中逃避免疫系统的机制

另外一项研究中，由列日大学和丹娜-法伯癌症研究所领导的一个国际科研团队揭示了一种肿瘤逃避免疫系统攻击的表观遗传机制。这一发现为结合表观遗传学和免疫疗法的新型治疗策略开辟了道路。

全基因组加倍（WGD）是肿瘤发展过程中经常发生的事件；在约37%的原发性实体瘤（在器官或组织内形成致密肿块的肿瘤）和高达56%的转移性肿瘤（癌细胞脱离原发肿瘤并通过血液或淋巴循环迁移到其他器官后形成的继发性肿瘤）中均可观察到这种现象。这种复制会导致癌细胞最终拥有两倍于正常数量的染色体。长期以来，这种现象被认为仅仅是预后不良的标志，与治疗耐药性和基因组不稳定性增加有关，但其作用机制尚不完全清楚。

一项新的国际研究揭示了这种机制是如何发展的，尤其是在乳腺癌中。研究人员发现，基因组复制不仅仅破坏基因组结构，还会主动改变肿瘤与免疫系统之间的关系。

“最初，基因组复制会增加肿瘤细胞对免疫系统的可见性，”列日大学医院（CHU de Liège）的肿瘤内科医生、列日大学研究员（抗癌基金会研究员）、该论文的第一作者Pierre Foidart博士解释说， “但细胞会迅速适应，发展出一种隐身策略。” 

通常情况下，癌细胞会在其表面展示异常蛋白质片段，称为抗原。这些抗原由一种称为主要组织相容性复合体I类（MHC-I）的结构呈递，MHC-I就像一个“展示窗口”，使细胞毒性CD8+ T淋巴细胞——专门负责摧毁异常细胞的免疫细胞——能够识别并清除癌细胞。与此同时，先天免疫系统的某些细胞，特别是NK细胞，会产生一种称为干扰素γ（IFN-γ）的信号分子。这种细胞因子会增加癌细胞表面MHC-I的含量，从而改善抗原向CD8+ T淋巴细胞的呈递。

CD8+ T淋巴细胞一旦被激活，还会产生γ干扰素，进一步增强对肿瘤细胞的识别。这形成了一个正反馈回路，逐步放大抗肿瘤免疫反应。“我们的研究表明，基因组加倍的细胞最终会关闭负责MHC-I分子产生的基因，从而关闭抗原呈递基因， 它们不再在其表面展示抗原片段，也不再对干扰素信号做出正确反应。T淋巴细胞由于缺乏识别威胁所需的信息，会绕过肿瘤而不发起攻击。”然而，癌细胞仍然存在，但从某种意义上说，它对免疫系统而言已经变得“隐形”了。

这种伪装并非基因层面的，而是表观遗传层面的（即在不改变DNA序列的情况下调控基因表达的一系列机制）。DNA本身保持完整，但其表达受到代谢变化的调控，导致免疫基因的转录受到抑制。“这种机制部分由PRC2复合物驱动，PRC2复合物是一种表观遗传调控因子。而这正是表观遗传修饰与基因突变的区别所在：表观遗传修饰是可逆的，而基因突变则不可逆，通过药物靶向该复合物，可以部分恢复抗原呈递，使WGD阳性肿瘤细胞再次被免疫系统识别，同时选择性地抑制WGD阳性肿瘤的生长。” 

这些发现对临床实践具有潜在意义。全基因组重复最终可能成为患者分层和指导治疗决策的生物标志物，尤其是在表观遗传抑制剂和免疫疗法联合应用方面。然而，仍需开展临床研究来验证这些方法。目前，Pierre Foidart正与列日大学的Pierre Close教授合作，继续开展这方面的研究，旨在开发比全基因组测序更易于操作的全基因组重复检测方法。全基因组测序成本高昂，在常规临床实践中很少使用。