深度展望！国家药品监督管理局药品审评中心韦薇团队：体内CAR-T疗法药物产品的革命，挑战与监管前景

CAR-T细胞疗法是癌症免疫治疗领域的突破性进展，已在治疗血液系统恶性肿瘤和自身免疫性疾病中展现出卓越疗效。然而，传统的自体体外CAR-T疗法药物产品面临制造工艺复杂、生产成本高昂、质量控制与风险管理困难等多重限制。

近年来，利用病毒载体或脂质纳米颗粒平台直接在患者体内生成CAR-T细胞的疗法应运而生。这种创新策略通过简化制造流程、增强可扩展性、降低成本和提高可及性，为CAR-T疗法的广泛应用开辟了全新方向。文章指出，体内CAR-T疗法有望将CAR-T疗法的潜在适用范围迅速扩展到血液肿瘤之外，涵盖自身免疫性疾病、纤维化及其他慢性疾病。

越来越多的临床前和早期临床证据表明，体内CAR-T疗法药物产品能够实现功能性治愈。例如，使用具有cocal糖蛋白和抗CD3单链可变片段的慢病毒载体平台，已在小鼠和非人灵长类模型中证明了T细胞活化、CAR转导和B细胞耗竭。全球首个采用基于LNP的体内CAR-T疗法治疗系统性红斑狼疮的临床研究也提供了关键的概念验证。

目前，这些研究者发起的临床试验多为开放标签、单臂研究，主要目标是评估安全性、耐受性、药代动力学/药效学特性及初步疗效。初步结果显示，慢病毒载体静脉给药与急性炎症反应、细胞因子释放综合征、血液学毒性和孤立性神经毒性相关；而LNP载体则引发低级别CRS和短暂淋巴细胞减少，报告的高级别毒性较少。

与传统体外CAR-T疗法需要采集患者T细胞并进行数周的体外培养和扩增不同，体内CAR-T疗法完全省去了这一步骤。载体在GMP条件下体外生产后直接注射给患者，功能性CAR-T细胞的生成全部在体内完成。这不仅显著减少了制造时间，还将每个疗程的预计成本降低了50%以上，并支持可扩展的“放大”生产模式，使单一批次能够治疗大量患者。

在质量控制方面，传统疗法可以对CAR-T细胞进行多维度属性监测。而对于体内CAR-T产品，质量保证重点转向递送载体本身，迫切需要开发新的分析方法来评估载体的靶向效率和特异性。

文章强调，由于CAR-T细胞的生成完全在体内进行，精确控制转导效率、活化、扩增和持久性仍然具有挑战性，同时可能带来脱靶效应和免疫原性升高等风险。病毒载体可能引发更强的免疫反应，而脂质制剂对肝脏和髓系细胞的趋向性可能导致急性输注反应、肝毒性和免疫原性介导的超敏反应。

对于非恶性肿瘤患者，可接受的安全风险阈值远低于癌症患者。长期的CAR-T活性可能增加终生感染和继发性恶性肿瘤的易感性。因此，开发用于非肿瘤性疾病的体内CAR-T产品可能需要严格的目标验证、整合安全开关、延长随访时间以及对细胞持久性的精确控制。

作为一种整合了病毒载体工程、RNA药物、纳米技术、CAR-T疗法和抗体偶联技术的新型治疗产品，体内CAR-T疗法对监管提出了独特挑战。文章建议采用“质量源于设计”的方法，从产品开发的最早阶段就整合监管考量，制定适合当前发展阶段、目的明确的适应性监管策略。

开发策略上，可通过扩展靶点库、合理改造多种免疫细胞类型、开发可调控的CAR表达系统以及优化递送系统来应对当前挑战。结合免疫检查点抑制剂或小分子药物等策略，可能进一步克服T细胞耗竭和治疗耐药性。

随着自动化、高通量筛选和机器学习引导设计的实施，下一代LNP疗法有望取得进展。腺相关病毒载体、蛋白质递送和外泌体介导的递送等新兴技术也正在探索中，需要对每种载体系统的特性进行彻底的风险评估和控制。

体内CAR-T疗法代表了癌症和自身免疫性疾病治疗的一个充满希望的前沿领域，但其对基因转移和永久性基因组编辑的潜在应用也带来了复杂的伦理考量。文章呼吁建立临床相关的获益-风险评估框架，并建议多学科专家团队对各种病毒载体类型进行全面的生物安全评估，以加速这一新兴模式的临床转化和标准化应用。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41392-026-02633-4

点击查看更多热门内容