“我们通常认为这些性状是由成千上万个基因突变共同塑造的，每个突变的影响都非常小，但我们的研究结果表明，有些人之所以处于性状谱的两端，是因为少数罕见基因变异的影响更为显著。“
西奈山伊坎医学院的研究人员发现，某些特征（如胆固醇、血糖、身高和更年期年龄）处于极端高低两端的人，其特征更有可能由简单的基因解释，而不是像以前认为的那样。
他们的研究结果发表在 5 月 27 日的《自然》杂志，可能会为常见疾病的病因带来新的见解。
许多与人类健康相关的性状被认为是“多基因”的，这意味着它们是由许多常见基因变异共同作用形成的，每个基因变异的影响都很小。但这项新研究探讨了具有极端性状值的个体是否可能受到一些影响更大的罕见基因变异的影响。
研究人员表示，这种可能性或许可以解释为什么有些人会出现与糖尿病、心脏病和中风等疾病相关的异常高或低的特征水平。
“我们通常认为这些性状是由成千上万个基因突变共同塑造的，每个突变的影响都非常小，”资深通讯作者、纽约西奈山伊坎医学院遗传学和基因组科学系统计遗传学教授 Paul O'Reilly博士说。“但我们的研究结果表明，有些人之所以处于性状谱的两端，是因为少数罕见基因变异的影响更为显著。如果我们能够识别出这些人，临床医生或许就能为他们提供更适合其遗传风险特征的预防性护理或治疗方案。”
该团队的假设部分基于进化生物学。由于极高或极低的性状值有时会带来不利影响，自然选择可能会降低那些强烈驱动这些极端值的基因变异的频率。因此，这类变异预计在种群中相对罕见。
O'Reilly博士说：“我们的目标是更好地了解极端性状值是否可能有时源于不同的遗传结构。如果是这样，最终可能有助于研究人员确定在疾病中特别重要的生物学通路。”
为了开展这项研究，研究人员分析了与一系列生物标志物和生理指标相关的基因模式，包括血红蛋白、心率和体重。研究团队首先开发了两种互补的统计方法，以检验具有极高或极低性状值的人群是否与更广泛人群具有不同的基因结构。一种方法依赖于群体层面的基因数据，而另一种方法则比较了兄弟姐妹之间的性状水平。
利用这些方法，研究团队分析了来自大型健康和基因数据集的74个定量性状，这些数据集包括英国生物银行和美国的“我们所有人”研究项目。这些数据库共包含数十万名志愿者的健康和基因信息，这些志愿者代表了广泛的地理背景和祖籍。
研究人员随后寻找证据，证明具有极端特征的人更有可能携带具有更大生物学效应的罕见基因变异。
O'Reilly博士说：“通过关注极端个体，我们或许能够发现更清晰的生物信号，这些信号在一般人群中更难被检测到。”
作者指出，还需要开展更多研究来确定这些发现对不同人群和性状的适用范围。他们也承认，他们的分析侧重于这些性状的遗传原因，并未充分考虑环境和生活方式因素的潜在影响，而这些因素也是导致极端性状值的主要原因。
未来的研究将致力于进一步描述所涉及的罕见变异，并更好地了解它们如何影响疾病风险。
参考文献
Distinct genetic architecture in the tails of complex traits
