骨关节炎（OA）影响着全球近6亿人，是导致慢性疼痛和残疾的主要原因之一。尽管运动被认为可有效缓解OA症状，甚至可作为药物的替代疗法，但其背后的生物学机制长期未明。关节软骨和半月板“白区”缺乏直接血供，依赖滑液扩散获取营养，处于天然低氧状态。运动究竟如何改善关节内氧供，维持关节稳态，一直是领域内亟待解答的核心问题。

近日，北京大学第三医院敖英芳教授团队在Science Bulletin上发表了题为“Exercise Enhanced Circulation–Joint Transport Axis Targeting Oxygen Delivery Ameliorates Osteoarthritis Through Alleviating Hypoxic Conditions”的研究论文。该研究首次揭示了红细胞来源的细胞外囊泡（erythrocyte EVs）作为氧气运输载体，在运动促进下经由“循环-关节”轴高效递送氧气至无血管关节组织，从而缓解关节缺氧并延缓OA进展（图1）。

图1. 红细胞来源的细胞外囊泡在运动促进下缓解关节缺氧示意图

研究团队首先在人体膝关节的滑膜、滑液、关节软骨及半月板中，利用电镜和多重免疫标记鉴定出携带血红蛋白的GLPA⁺ TSG101⁺HBA⁺红细胞EVs。这些纳米级囊泡不仅存在于细胞内和细胞周基质中，还广泛分布于细胞外基质。进一步的氧结合与释放实验表明，血浆来源的红细胞EVs的P50（21.45 mmHg）比全血（53.65 mmHg）更低，使其在相对缺氧条件下释放氧气，更适合关节低氧微环境。

那么，这些EVs如何穿透致密的软骨和半月板基质？研究发现，EVs表面的富组氨酸糖蛋白（HRG）可与细胞周基质中的硫酸乙酰肝素蛋白聚糖（HSPG）高亲和力结合，进而通过巨胞饮作用（主要途径）、吞噬作用和网格蛋白介导的内吞作用被软骨细胞和半月板细胞摄取。这一过程可被外源性肝素或HRG抗体竞争性阻断。

更为关键的是，研究团队发现缺氧微环境通过诱导Hif1α核转位，上调软骨细胞和半月板细胞中趋化因子CXCL12的表达，进而通过CXCL12/CXCR4轴特异性招募携带氧气的红细胞EVs至缺氧部位。这一“缺氧求救信号”机制的揭示，为理解关节内氧气感知与靶向运输提供了全新视角。

在动物实验中，自由活动小鼠关节内可有效富集静脉注射的红细胞EVs，而关节固定则显著抑制EVs的分布并加重组织缺氧。离体力学测试表明，周期性压缩载荷可显著增强EVs在关节软骨和半月板中的穿透与滞留能力。滑液流变学分析显示，运动产生的剪切稀化效应（粘度从> 0.12 Pa·s降至~0.01 Pa·s）进一步优化了EVs被细胞摄取的环境。

综上所述，该研究确立了一个全新的生物学范式：运动通过增强“循环系统-关节”运输轴，促进红细胞EVs介导的氧气递送，从而缓解关节内缺氧、维持关节稳态。这一发现不仅阐明了运动治疗骨关节炎的深层机制，也为开发非药物、实时远程监测的保守治疗策略提供了理论依据。

研究团队指出，未来工作将聚焦于精准运动处方的优化与验证，并借助可穿戴生物传感设备实现关节功能的连续、实时远程监测，推动下一代骨关节炎智慧管理模式的实现。

该研究依托北京大学第三医院运动医学科，北京大学运动医学研究所，运动伤病精准诊疗药械研发与转化北京市重点实验室，运动创伤治疗技术与器械教育部工程研究中心完成。北京大学第三医院运动医学科闫文强博士后为第一作者，敖英芳教授为通讯作者。此项目由国家自然科学基金资助。