Cancer Cell | 中山大学肿瘤防治中心马梓坤/刘卓炜/梁晓雨团队揭示癌症对ADC耐药的新机制

抗体偶联药物被誉为“生物导弹”，它能精准识别肿瘤细胞表面的特定靶点，将高活性的细胞毒性药物定向递送至癌细胞内，从而在高效杀伤肿瘤的同时减轻对正常组织的损伤。以靶向NECTIN4蛋白的Enfortumab vedotin为代表的ADC药物，在晚期尿路上皮癌（膀胱癌的一种主要类型）治疗中取得了显著疗效。然而，与许多靶向疗法一样，原发性或获得性耐药仍是导致治疗失败、患者无法获得持久临床获益的主要障碍。

为了破解耐药谜题，研究团队开展了一项综合性研究。他们整合了患者在接受“NECTIN4-ADC联合PD-1抑制剂”治疗前后的配对空间转录组测序数据、人源化小鼠模型、单细胞RNA测序以及耐药细胞系，首次精准绘制了ADC耐药过程中的肿瘤状态重塑图谱。

研究团队发现，在产生耐药的肿瘤病灶中，出现了一个独特的、具有高度耐药性的肿瘤细胞亚群。令人惊讶的是，这些细胞表面的靶点蛋白NECTIN4表达水平不仅没有降低，反而有所升高。然而，它们却表现出ADC药物摄取的显著缺陷。这意味着，肿瘤细胞并没有像通常认为的那样通过“隐藏”靶点来逃避打击，而是“敞开大门”却阻止“导弹”进入，形成了一种“靶点高表达但内存缺陷”的新型耐药状态。

深入探索其分子机制后，研究团队锁定了关键蛋白——AKR1C1。他们发现，AKR1C1能够直接结合NECTIN4蛋白，并通过干扰另一个名为AP2M1的适配体蛋白功能，破坏依赖于网格蛋白的ADC药物“内吞”过程，从而阻断药物进入细胞。

更为复杂的是，AKR1C1还与WWP2蛋白形成功能轴，共同驱动了另一条耐药通路：它们促进了细胞外囊泡对细胞表面结合的ADC药物进行“打包”和“外排”。这一过程如同细胞派出了微小的“垃圾车”，将附着在表面的“生物导弹”主动清除出肿瘤微环境，进一步减少了药物在细胞内的有效累积。

这一发现不仅解释了耐药机制，更直接指向了潜在的治疗策略。在临床前模型中，研究人员证实，通过药物抑制AKR1C1的活性，能够成功恢复肿瘤细胞对NECTIN4-ADC的有效摄取，增加细胞毒性载荷在细胞内的积累，从而显著增强ADC的治疗敏感性，逆转耐药状态。

该研究首次系统性地定义并阐明了一种临床相关的ADC耐药新范式：即通过“内存逃逸”和“主动外排”双重机制实现的靶点高表达型耐药。这突破了以往对ADC耐药机制多集中于靶点丢失或下游信号改变的认知。研究表明，改变细胞膜运输和药物内存的路径本身，可以成为克服ADC治疗失败的一个有效治疗靶点。针对AKR1C1等关键节点开发联合治疗策略，有望为对现有ADC药物耐药的癌症患者带来新的希望。

原文链接：

https://www.cell.com/cancer-cell/abstract/S1535-6108(26)00221-7

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