“我们之前就知道四倍体可以使细胞更具致瘤性，但现在我们知道，如果将细胞的大小考虑在内，就能更好地预测致瘤潜力，”Cimini 说。
Megan Sweet正在切除肿瘤。
在弗吉尼亚理工大学的实验室里，这位研究生平常的一天是把手伸进一个冷藏的金属盒子里，将一个固定在小鼠身上的肿瘤一点一点地拉向锋利的刀片。
“关键在于精细调整，确保切出来的是均匀的一片，”Megan Sweet说道。
最后，刀刃碰到了小指甲盖大小的组织块，有节奏地切开了它，发出咔嚓咔嚓、咔嚓咔嚓、咔嚓的声响。
“这是最难也是最耗时的部分，但同时也有种冥想的效果。”
肿瘤切片非常薄，几乎是半透明的。斯威特小心翼翼地将一片切片点在载玻片上。稍后，她将对特定的细胞结构进行染色，以便在高倍显微镜下更好地观察肿瘤的结构。
切片、染色、凝视、比较——再来一遍。
这些精确的步骤，日复一日地重复，在“为什么有些癌症比其他癌症更严重”这个仍然模糊不清的问题上，带来了虽小但重要的清晰时刻。
在这项研究中，弗吉尼亚理工大学的生物学家们正在揭示肿瘤是如何进展和演变的，相关研究成果于 5 月 25 日发表在《美国 国家科学院院刊》上 ，并于今年早些时候发表在 《癌症研究》杂志上。
复现错误
你体内的大多数正常细胞都是二倍体，这意味着它们每条染色体都有两份拷贝——一份来自父母双方。
为了保持健康，二倍体细胞会分裂产生更多的二倍体细胞。但有时，分裂的细胞会出错，导致染色体数目异常。然后，就像印刷机出错一样，这种错误会被复制并不断累积。
这是癌症等疾病形成的方式之一。
在过去的五年里，Sweet与细胞生物学家 Daniela Cimini和研究生 Mat Bloomfield合作，分析了染色体数目异常的细胞——这是癌症的典型证据之一。
为了创造合适的研究环境，研究小组成员迫使二倍体癌细胞复制染色体，但跳过细胞分裂。这产生了所谓的四倍体细胞，它拥有四套完整的染色体。
这些双层细胞并非只是实验室现象。如果四倍体化在现实世界中人类肿瘤发展过程中发生，那并非好事——它与癌症进展和不良预后相关。
四倍体恶性肿瘤
但为什么四倍体细胞会让情况变得更糟呢？
为了解答这个问题，研究人员比较了由二倍体癌细胞形成的肿瘤和由四倍体癌细胞形成的肿瘤。他们发现，在小鼠肿瘤形成过程中，四倍体细胞的数量实际上减少了，然而肿瘤体积却迅速膨胀。
他们首次发现，这种生长是由基质细胞（ 提供结构支持的非癌性结缔组织细胞）的募集所驱动的。
“即使只有一小部分四倍体细胞的存在，也能促进额外的非癌细胞的募集，从而支持肿瘤的进一步发展。”
细胞大小可能预测肿瘤潜能
第二项研究最初的目标是四倍体细胞的生理特性。然而，当Bloomfield将人源癌细胞转化为四倍体并分离出单细胞克隆时，他注意到了一些意想不到的情况：最初几个克隆的细胞大小不一。
他们预计所有克隆细胞都会比普通二倍体细胞大两倍，因为内部塞满了额外的物质——但有些克隆细胞比预期小 25% 到 30%。
而较小的克隆体恰好比大的克隆体更具致瘤性。
Bloomfield说：“较小的克隆株更具侵略性。它们生长速度更快，侵袭性更强，而且对常见的抗癌药物和应激药物的耐受性更高。”
后来的小鼠实验表明，由较小的四倍体细胞构成的肿瘤往往生长更快。此外，结果与癌细胞类型无关——在结直肠癌和乳腺癌中也观察到了相同的现象。
那么在人类身上呢？
研究团队利用癌症基因组图谱（一个包含数千个带注释的患者样本的数据库）的数据发现，几种癌症类型的较小四倍体细胞确实与较差的预后和较低的生存率相关。
“我们之前就知道四倍体可以使细胞更具致瘤性，但现在我们知道，如果将细胞的大小考虑在内，就能更好地预测致瘤潜力，”Cimini 说。
下一步将深入研究这些发现背后的机制，并继续分析人类癌症数据。
参考文献
Oxidative stress and serum deprivation influence the evolution of newly formed tetraploid cells during tumorigenesis
