转移是癌症相关死亡的主要原因 【 1 】 。肺癌由于高发病率、初诊即转移以及术后高复发率，成为转移性癌症的重要来源 【 2 】 。因此，阐明驱动肿瘤细胞迁移、播散及定植的遗传机制，对于肺癌转移的预防与治疗具有关键意义 【 3 】 。

近 日， 来自 英国伦敦大学癌症研究所 的 Mariam Jamal-Hanjani 与 Charles Swanton 等人 共同 在 Nature 期刊发表 题为 Evolutionary characterization of lung cancer metastasis （ 肺癌转移的进化特征解析 ） 的文章 。 研究 基于 24 例非小细胞肺癌（ NSCLC ）患者共 501 份原发灶及转移灶样本，重建了肺癌从诊断到死亡的完整进化轨迹，发现转移灶在播散后仍持续进化，通常由多个亚克隆共同起源并可进一步发生再播散；同时，胸外广泛转移与染色体不稳定性密切相关，提示晚期肺癌转移具有高度异质性与动态演化特征。

由于肿瘤转移过程难以在患者体内实时观察，研究人员通过 DNA 测序追踪原发灶与转移灶亚克隆的演化关系，以重建转移路径 【 4 】 。为克服活体取样的局限性，本研究整合了前瞻性临床研究 TRACERx （通过治疗追踪非小细胞肺癌的演变 ） 【 5 】 与泛癌症尸检计划 PEACE （晚期癌症环境死后评估） ，构建了覆盖 NSCLC 从诊断到死亡全过程的纵向肿瘤样本资源。

NSCLC 转移的持续进化与 基因异质性

研究人员基于 TRACERx–PEACE 队列的多区域全外显子测序 （ WES ） 数据，系统解析 NSCLC 从原发到转移的演化规律。结果显示，原发灶与转移灶在分离后仍持续进化，且两者内部及转移灶之间均存在显著克隆异质性，提示单点取样会明显低估真实多样性。突变过程呈现明显的时间动态变化：吸烟相关突变与 APOBEC 突变主要发生于原发早期克隆，而钟控型突变及治疗相关突变 （如铂类治疗） 则更多出现在转移亚克隆中，提示转移后仍持续受到内外因素塑形。驱动基因分析显示约 49% 为共享祖先事件，而 27% 为转移特异性改变，提示转移过程中仍持续获得新的驱动突变。虽然大多数可靶向驱动仍来源于原发灶，但治疗压力可能促进或选择转移特异性改变。 TP53 高频早期突变及全基因组加倍 （ 92% 患者） 广泛存在，并与转移异质性增加相关。总体而言， NSCLC 转移是一个持续演化的动态过程，而非静态终点。

NSCLC 转移的级联播散模式

研究 人员 进一步分析转移迁移模式发现， NSCLC 不仅存在原发灶向转移灶的播散，还普遍存在 “ 转移 - 转移 ” 级联扩散现象。约 88% 的患者中，转移种子亚克隆同时来源于原发灶及已有转移灶，其中约 60% 的转移灶由其他转移灶播种，显著高于原发灶直接播种比例，提示级联扩增是晚期肺癌的重要扩散方式。虽然多数转移由单一亚克隆驱动，但不同亚克隆在建立转移后的再扩散能力存在明显差异，说明转移能力在进化过程中可发生分化，并非稳定遗传特征。 值得注意的是，体内存在时间更长的转移灶更易再次播散，且通常更早出 现、体积更大、克隆多样性更高，提示时间积累可增强扩散潜能。 空间上，转移过程受到解剖结构强烈限制：约 71% 的转移发生在同一解剖腔内，胸腔内转移更容易进一步扩散，而肝脏及腹膜转移较少参与级联播散，反映血供与淋巴引流差异对扩散路径的重要影响。总体来看， NSCLC 转移呈现 “ 原发启动 + 转移级联扩增 ” 的多阶段扩散模式，并受到时间积累与解剖环境的双重约束，从而系统性重塑晚期转移格局。

染色体不稳定性驱动肺癌胸外转移

研究进一步发现，仅有转移灶在体内存在时间较长并不足以保证其持续播散，提示除时间因素外还存在关键遗传决定因素。其中，染色体不稳定性 （ CIN ） 表现为体细胞拷贝数改变 （ SCNA ） 负荷增加，是影响转移能力的重要特征。在原发灶中，能够形成转移的亚克隆显著富集 SCNA ，其水平与转移发生概率及转移亚克隆比例均呈正相关，而单核苷酸变异 （ SNV ） 负荷无明显差异，提示 CIN 而非点突变是转移能力获得的关键驱动因素。这一规律在晚期阶段同样成立：能够发生 “ 转移 - 转移 ” 播散的亚克隆同样具有更高 SCNA 水平及更快累积速率，说明 CIN 不仅参与初始播散，还持续增强后续扩散能力。进一步分析解剖学差异发现，能够播散至胸外器官的亚克隆，其 SCNA 负荷显著高于仅限胸腔内扩散的亚克隆；该现象在独立 TRACERx 队列中得到验证，进一步增强了结论可靠性。此外，胸腔内转移向胸外转移的能力也与 SCNA 水平相关，提示 CIN 可能特异性促进跨解剖腔扩散，而不仅仅增强一般性转移能力。总体而言，染色体不稳定性是驱动 NSCLC 胸外扩散及级联转移的重要遗传基础。

综上所述， 该研究 通过 整合 24 例 TRACERx/PEACE 患者的原发灶、死前及尸检转移灶高深度全外显子测序数据，并结合序贯影像学信息，系统重建了 NSCLC 从发生到终末阶段的完整演化与转移路径，全面解析了驱动肺癌转移的肿瘤内在遗传特征、时间演化规律及解剖学约束机制。

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