重磅综述！南京医科大学第一附属医院王学浩院士领衔系统阐述癌症中乳酸代谢与乳酸化，从发病机制到治疗进展

长久以来，乳酸在肿瘤中被视为一种在缺氧或能量代谢效率低下时产生的“代谢废物”。文章开篇即指出，经典观点认为，癌细胞即使在有氧条件下也倾向于通过糖酵解产生大量乳酸，即“瓦博格效应”，这通常被解释为代谢异常。然而，最新证据表明，在许多肿瘤中，乳酸的积累可能是一种主动的、受调控的代谢适应策略，旨在主动塑造微环境、逃避免疫攻击、促进恶性进展。乳酸不仅仅是能量代谢的产物，更是一种关键的信号分子和战略性调控因子，主动参与调控免疫反应、代谢适应、表观遗传和转录组调控。

2019年，科学家首次报道了“组蛋白乳酸化”，这一突破性发现将乳酸与表观遗传学直接联系起来。乳酸可以在特定酶催化下，将其乳酰基团转移到组蛋白或非组蛋白的赖氨酸残基上，从而改变染色质的可及性，调控基因表达。乳酸化已成为继乙酰化、甲基化之后，又一重要的表观遗传调控机制。

研究发现，乳酸化修饰广泛存在于肿瘤中，并通过影响免疫逃逸、DNA修复、代谢重编程等多个关键通路促进癌症进展。此外，乳酸化还能增强同源重组修复关键蛋白MRE11的功能，导致癌细胞对铂类化疗和PARP抑制剂产生耐药。

该综述详细阐述了乳酸和乳酸化在肿瘤进展各个阶段的多重作用：

• 塑造免疫抑制微环境：高乳酸环境可抑制树突状细胞成熟、削弱T细胞功能、诱导调节性T细胞增殖、并促进肿瘤相关巨噬细胞向促癌的M2型极化，全方位瓦解机体抗肿瘤免疫防线。

• 驱动“代谢共生”：肿瘤细胞与周围的癌症相关成纤维细胞之间形成“乳酸穿梭”。CAFs通过糖酵解产生乳酸，后者被肿瘤细胞摄取并用作能量原料，这种“反向瓦博格效应”支持了肿瘤的快速生长。

• 促进血管生成与转移：乳酸通过激活内皮细胞的NF-κB/IL-8等信号通路，刺激肿瘤血管异常增生。同时，乳酸能诱导上皮-间质转化，增强肿瘤细胞的侵袭和迁移能力，并通过形成“转移前微生态位”，为肿瘤细胞在远隔器官的定植铺平道路。

• 导致治疗抵抗：乳酸不仅通过促进DNA修复导致耐药，还能通过乳酸化修饰稳定耐药相关蛋白。

基于对乳酸通路机制的深入理解，该综述系统梳理了极具潜力的新型治疗策略：

• 抑制乳酸生成：靶向乳酸脱氢酶 的抑制剂，可直接减少乳酸产生。

• 阻断乳酸“运输”：抑制单羧酸转运蛋白 ，特别是负责乳酸外排的MCT4和负责乳酸摄取的MCT1，可破坏肿瘤细胞与微环境间的乳酸交流，逆转免疫抑制。研究表明，抑制MCT4可增强免疫检查点抑制剂的疗效。

• 干预乳酸化修饰：开发靶向乳酸化“书写酶”或“擦除酶”的小分子抑制剂，直接调控致癌的乳酸化修饰。

• 联合治疗：将上述靶向乳酸代谢的药物与现有化疗、放疗、靶向治疗及免疫治疗联用，显示出协同增效的巨大潜力，有望克服肿瘤耐药。

乳酸和乳酸化不再被视为癌症的伴随现象，而是驱动恶性进程的核心引擎。这一认知的转变为肿瘤的精准诊疗提供了全新的视角和工具箱。未来，通过检测肿瘤的乳酸代谢水平或乳酸化修饰谱，可能实现对患者预后的更准确判断和治疗方案的个性化选择。靶向乳酸通路的药物，无论是单药还是联合用药，都已成为肿瘤治疗领域最具前景的研发方向之一，有望为无数癌症患者带来新的希望。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41392-026-02672-x

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