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乙型肝炎病毒（HBV）感染是全球性的重大公共卫生挑战，然而，自其细胞表面受体NTCP被发现后，病毒如何穿越细胞质、成功将遗传物质送入细胞核的详细过程，始终是未解之谜。近日，北京生命科学研究所李文辉团队一项发表于国际顶尖期刊《Cell》上的突破性研究：首次鉴定出了一个关键的细胞内受体，完整勾勒出HBV入侵细胞核的“最后路线图”。研究发现，一种名为“清除受体F类成员2”（SCARF2）的单次跨膜蛋白，是HBV在进入细胞后，依赖于NTCP的下游关键细胞内受体，这为开发新型抗病毒疗法开辟全新路径。
图形摘要
从细胞膜到核孔：SCARF2充当“全程护送者”
已知HBV通过其大包膜蛋白的preS1区与肝细胞表面的NTCP受体结合，从而启动感染。但进入细胞后，病毒的去向成谜。研究揭示，SCARF2通过其N端的第4至6个表皮生长因子（EGF）样结构域，与preS1上位于NTCP结合位点下游的另一个区域特异性结合。同时，SCARF2富含脯氨酸的C端结构域也对感染过程至关重要。
研究发现，被内吞的HBV病毒颗粒并非在胞质中“盲目游荡”，而是被包裹在含有SCARF2的内吞体中，被精准地运输至细胞核核孔复合体（NPC）的胞质侧。核孔复合体是物质进出细胞核的唯一通道，SCARF2的存在，确保了病毒能“直达终点站”。
破解最后关卡：SCARF2促进病毒“核衣壳”释放
抵达核孔后，HBV仍需完成关键一步：将其携带病毒基因组的“核衣壳”释放出来，以便进入细胞核。研究团队通过基因敲低技术发现，当SCARF2的表达被降低时，HBV的核衣壳从内吞体囊泡中释放的过程受到严重阻碍。这表明，SCARF2不仅是运输载体，更是触发病毒基因组“卸货”的关键分子开关。
基于这些发现，研究团队提出了一个全新的HBV感染模型：在通过NTCP进入肝细胞后，HBV迅速与SCARF2“接头”，由SCARF2护送其穿越复杂的细胞内环境，直达核孔复合体，并最终介导病毒核衣壳的释放，完成感染最关键的核入侵步骤。
临床转化：全新药物开发路径
目前以NTCP为靶点的进入抑制剂（如丁型肝炎治疗药物）已显示出疗效，但病毒可能存在逃逸机制。SCARF2作为下游的、全新的细胞内作用靶点，为开发全新作用机制的广谱抗HBV药物提供了绝佳机遇。干预SCARF2的功能，有望从更下游的位置阻断病毒感染，对现有疗法形成补充或替代，尤其可能对抗NTCP抑制剂耐药的病毒株有效。
研究意义与未来展望
这项发现是HBV基础研究领域的重大进展，填补了从细胞膜受体到核入侵之间的知识空白，将HBV的细胞内旅程从黑箱变成了清晰的路径图。同时，更重要的意义在于指导开发临床治疗药物，这为最终攻克慢性乙型肝炎，带来了全新的科学武器和充满希望的临床转化前景。
原文链接：
https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(26)00512-X
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