黑色素瘤 是免疫治疗获益最显著的肿瘤之一。随着 PD-1 和 CTLA-4 抑制剂被应用于辅助治疗阶段，已切除的高风险黑色素瘤患者的复发风险得到了一定程度控制。然而，临床疗效并不一致，仍有大约 25% 到 40% 的患者在治疗后出现复发。因此，寻找能够在治疗前预测预后的生物标志物，对于患者分层和优化治疗策略具有重要意义。既往多项研究提示，肠道微生物组可能影响晚期黑色素瘤患者对免疫治疗的应答，但不同研究中报道的关键菌群并不一致。

近日， 来自纽约大学的 Jiyoung Ahn 团队在 C ell 上发表题为 Gut microbiome is associated with recurrence-free survival in patients with resected high-risk melanoma receiving adjuvant immune checkpoint blockade 的文章。 研究 表明， 已切除高风险黑色素瘤患者在接受辅助性免疫检查点阻断治疗前的肠道微生物组与术后复发风险相关，而这种预测价值具有地区依赖性，但在整体肠道微生物组背景相似的人群中可以实现较强的跨地区泛化。

本研究依托 III 期临床试验 CheckMate 915 。研究共纳入 674 例已切除的高风险 IIIB–IIID 或 IV 期黑色素瘤患者，所有患者在接受辅助性免疫治疗前均提供了粪便样本。患者分别接受 nivolumab 联合 ipilimumab ，或 nivolumab 单药治疗。研究对象来自北美、澳大利亚、西欧、东欧以及其他地区，从而具备分析地理差异的条件。作者首先对基线粪便样本进行 shotgun metagenomic sequencing ，以获得较高分辨率的菌群组成信息；同时，在约一半患者中于治疗后第 7 周和第 29 周再次采样，用于评估治疗过程中肠道微生物组的动态稳定性。统计学上，作者采用 Jensen-Shannon divergence 衡量群落间差异，用 PERMANOVA 分析整体菌群结构与临床变量的关系，再通过 ANCOM-BC 识别与复发相关的具体菌种，并结合随机效应 meta-analysis 评估其跨地区一致性。

研究结果首先表明，地理区域是影响肠道微生物组组成的最主要因素，其影响强于年龄、性别、分期等临床变量。若将全部患者合并分析，则整体菌群结构与肿瘤复发并无显著关系；但在分地区分析后，这种关联开始显现。北美、西欧以及其他地区的患者中，肠道微生物组 β 多样性与复发显著相关，而澳大利亚和东欧则未见明确关联。这一结果提示， 地区差异会显著影响菌群与预后的关系，如果不考虑地域背景，真实的生物学信号可能被稀释。

在具体菌群层面，作者在北美人群中鉴定出 9 个与复发相关的细菌标志物，包括 Eubacterium 、 Ruminococcus 、 Firmicutes 和 Clostridium 相关菌株；在西欧发现了 Bariatricus massiliensis 和 Blautia schinkii ；在东欧发现了 Lawsonia intracellularis ；在其他地区发现了一种 Clostridiales 相关细菌。进一步的跨地区 meta-analysis 显示，部分菌种在总体上仍与复发相关，但同时存在非常显著的地区异质性。尤其是在剔除原始发现地区后，只有少数菌种仍能保持相同方向的显著关联。这说明， 某些菌并不是在所有人群中都具有相同的预测价值，它们的作用高度依赖于宿主所处的整体肠道微生态背景。

为了进一步解释这种现象，作者提出了本文最有创新性的分析思路，即 “ 基于肠道微生物组相似性的跨地区匹配 ” 。作者以某一区域作为发现队列，再从其他地区中选择那些整体菌群组成与发现队列足够相似的患者作为验证队列。结果发现，当验证对象与发现对象之间的微生物组差异较小，也就是 JSD 值较低时，复发预测效果明显增强。在 JSD ≤ 0.11 的严格匹配条件下，不同地区间的复发预测 AUC 可达到 0.78 至 0.94 ；而随着匹配阈值放宽，预测性能则逐渐下降。这说明菌群标志物并非完全不能跨地区应用，而是必须在 “ 整体微生物组背景相似 ” 的前提下才具有较好的泛化能力。这一结果不仅解释了以往研究之间难以重复的原因，也为今后建立临床可用的微生物组预测模型提供了方法学启发。

在机制层面，作者进一步分析了与复发相关菌群对应的功能通路，发现多种相关通路集中于代谢功能，尤其是碳水化合物代谢通路。在北美队列中，部分糖代谢相关通路与较低复发风险有关。结合既往高纤维饮食可改善黑色素瘤免疫治疗应答的研究，作者推测某些关键菌群可能通过调控糖代谢、能量利用及相关免疫微环境，从而影响免疫治疗效果。这意味着肠道微生物组不仅仅是伴随性标志物，还有可能参与了疗效决定的生物学过程。

最后作者还分析了治疗过程中肠道微生物组的时间稳定性。对于 301 名具有纵向样本的患者，研究发现同一患者在基线、第 7 周和第 29 周之间的菌群组成总体保持稳定，且这种稳定性在联合治疗组和单药组中均存在。进一步分析表明，若某些菌群在基线与复发相关，那么在后续时间点这种关联方向也基本一致。这一发现提示，辅助性免疫治疗本身并不会在短期内显著改变肠道微生物组，因此治疗前菌群状态可能足以作为较稳定的预后信息来源。

本文 证明了治疗前肠道微生物组与高风险黑色素瘤患者接受辅助性免疫检查点阻断治疗后的复发风险密切相关。这种关联并非完全普适，而是受到地理区域和整体微生物组背景的显著影响；只有在肠道微生物组组成相近的人群中，菌群标志物才表现出较好的跨地区预测能力 。 肠道微生物组在治疗过程中总体保持稳定，提示其具有作为基线预后生物标志物的潜力。该研究为利用肠道微生物组指导黑色素瘤辅助免疫治疗的精准分层提供了重要依据，也为未来构建更具临床可转化性的微生物组预测模型奠定了基础 。

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