近期，多肽与寡核苷酸（TIDES）领域密集释出重磅临床数据。从司美格鲁肽在肥胖女性中展现的减重、心血管与生活质量“三重获益”，到首个靶向tau蛋白的ASO疗法在早期阿尔茨海默病中同时带来生物标志物与认知功能的积极信号，再到非侵入性多肽眼药水挑战眼底病注射治疗——这些进展不仅验证了TIDES药物的治疗潜力，更预示着慢性病干预范式正在发生深刻转变。
司美格鲁肽——不只是“减肥神药”
自司美格鲁肽获批减重适应症以来，“减肥神药”的标签便深入人心，但诺和诺德在2026年欧洲肥胖大会上公布的最新数据，彻底打破了这一刻板印象。基于STEP UP临床体重管理试验、SELECT心血管结局临床试验，以及一项覆盖超3万名女性的大规模真实世界研究，司美格鲁肽（Wegovy）展现出跨越代谢、心血管、精神健康的多维获益，尤其针对不同绝经阶段的肥胖女性，提供了全周期健康管理的新可能，其价值早已超越单纯减重。
从核心临床数据来看，司美格鲁肽对女性健康的改善呈现出显著的阶段特异性与全面性。在STEP UP试验的事后分析中，绝经前肥胖女性接受每周一次高剂量Wegovy（司美格鲁肽7.2 mg）治疗后，体重平均减轻22.6%，其中41.4%的患者实现了25%及以上的显著减重，相较于安慰剂展现出压倒性优势；同时，绝经前女性腰围平均减少17.5%，围绝经期、绝经后女性腰围分别减少15.6%和15.3%，这一数据提示，司美格鲁肽可有效减少内脏脂肪，从根源上改善代谢紊乱。在SELECT试验的事后分析中，合并肥胖和心血管疾病的围绝经期及绝经后女性，其心脏病发作、卒中和心血管死亡的复合风险显著降低，其中围绝经期女性风险降幅达42%，远高于绝经后女性的13%，成为心血管保护的突出亮点。
司美格鲁肽在精神健康领域也有意外获益。在为期1年的真实世界研究中，超过3万名处于不同绝经阶段的女性接受了单独激素治疗、单独Wegovy治疗，或两者联合治疗。结果显示，与单独接受激素治疗的女性相比，单独使用Wegovy的女性在治疗6个月后，偏头痛风险平均降低42%-45%，抑郁风险降低25%，且这一获益持续贯穿整个研究周期。这一发现尤为重要，因为肥胖是慢性偏头痛的公认风险因素，而绝经阶段的雌激素波动又会加剧偏头痛与抑郁发作，司美格鲁肽的这一作用，为女性过渡期精神健康管理提供了新路径。
看看数据背后，是司美格鲁肽对女性生理机制的精准适配，也折射出GLP-1受体激动剂的多元化作用潜力。首先，剂量梯度带来的增效效应尤为明显——从2.4 mg到7.2 mg的剂量提升，显著增强了减重与代谢改善效果，这提示未来需结合不同绝经阶段女性的生理特点（如绝经前代谢旺盛、围绝经期雌激素波动、绝经后代谢放缓），制定个体化剂量方案，以实现疗效最大化。其次，围绝经期女性的心血管获益尤为突出，这可能与该阶段雌激素水平下降、炎症反应加剧、代谢紊乱加重密切相关，而司美格鲁肽可通过抑制炎症反应、改善胰岛素抵抗、调节血脂代谢等通路，精准修正这些异常，从而发挥更强的心血管保护作用。
更具临床意义的是，司美格鲁肽对偏头痛和抑郁的改善不依赖于激素替代治疗，这意味着其可作为独立的干预手段，适用于无法耐受激素治疗或拒绝激素替代的女性，有望成为女性过渡期健康管理的“多面手”。但我们也需清醒认识到，现有数据仍存在局限性：真实世界研究仅为相关性分析，无法证实司美格鲁肽与偏头痛、抑郁改善之间的因果关系；长期安全性仍需更大规模队列验证，尤其是甲状腺C细胞增生风险、肌肉流失、胃肠道长期耐受等问题，尚未得到充分解答。此外，药物的可及性与成本问题，也将直接决定其能否从“精英疗法”走向公共卫生工具，惠及更多普通女性群体。
Diranersen能否逆转阿尔茨海默病的“tau瀑布”？
阿尔茨海默病（AD）的研发长期陷入“淀粉样蛋白假说”的困境，尽管抗淀粉样蛋白抗体（如仑卡奈单抗）已获批上市，但认知获益有限且伴随淀粉样蛋白相关成像异常（ARIA）等风险，未能从根本上改变疾病进展。在此背景下，靶向tau蛋白的反义寡核苷酸（ASO）疗法成为新的突破口，而渤健的diranersen（BIIB080）近期公布的2期CELIA研究顶线结果，为AD治疗带来了里程碑式的希望——这是首个来自随机2期临床试验的证据，证实ASO疗法在早期AD中既能产生显著的生物标志物效应，也能带来认知功能获益，有望打破AD治疗的僵局。
从药物机制与临床数据来看，diranersen的核心竞争力在于精准靶向tau蛋白的生成源头。作为一款靶向微管相关蛋白tau（MAPT）mRNA的ASO疗法，其核心作用是通过特异性结合MAPT mRNA，抑制tau蛋白的转录与合成，从而减少大脑中异常tau蛋白的积累——tau蛋白的异常聚集的是AD的核心病理特征，会形成神经纤维缠结，引发神经退行性病变和认知能力下降，这一过程被称为“tau瀑布”，也是AD认知衰退的关键驱动因素。美国FDA已于2025年授予diranersen治疗AD的快速通道资格，足见其临床潜力。
2期CELIA研究的结果进一步验证了diranersen的有效性与安全性。数据显示，在所有测试剂量下，均观察到tau蛋白病理显著降低，这一结果与此前的1b期研究大致一致，证实了药物对tau蛋白生成的抑制作用具有稳定性。在预设的认知功能终点分析中，各剂量组均观察到认知衰退延缓的趋势，其中最低剂量组（60 mg，每24周给药一次）的效果尤为明显，提示低剂量可能更适合长期干预。在安全性方面，diranersen的耐受性总体上与1b期研究一致，未出现新的安全性信号，为其推进至注册开发阶段奠定了基础。基于这些数据，渤健已明确计划将diranersen推进至注册开发，有望成为首个获批的tau靶向ASO疗法。
深入分析来看，diranersen的突破具有革命性意义。与既往抗淀粉样蛋白抗体相比，diranersen直击与神经退行性变更直接相关的tau靶点，避免了“清除淀粉样蛋白但无法改善认知”的困境；同时，其通过鞘内注射的给药方式，可直接穿透血脑屏障，实现中枢神经系统的持续药物暴露，确保了靶点抑制效果。尤为有趣的是，最低剂量组的效果反而更优，这提示tau蛋白的抑制可能存在“倒U型”量效关系——过量抑制可能影响正常tau蛋白的生理功能，而适度抑制既能减少异常聚集，又能保留其正常微管稳定作用，也为后续给药间隔的优化提供了探索方向。
但diranersen仍面临诸多挑战，能否真正逆转“tau瀑布”、改变AD进展，仍需3期临床试验的进一步验证。首先，鞘内注射的侵入性限制了患者依从性，对于老年AD患者而言，频繁的鞘内注射可能增加感染风险，也会降低长期治疗的依从性，未来需探索更便捷的给药方式。其次，长期抑制tau蛋白是否影响正常微管功能尚不清楚——正常tau蛋白在维持神经元结构与功能中发挥重要作用，长期抑制其生成可能引发潜在的神经毒性，这一问题需长期安全性数据来解答。此外，本次2期研究的认知终点虽呈延缓趋势，但未达到统计显著性，可能与样本量不足、治疗时间较短有关。
更重要的是，AD具有高度异质性，不同患者的病理机制、遗传背景存在差异，diranersen可能仅对特定遗传亚型（如MAPT突变携带者）或早期病理阶段的患者有效，难以覆盖所有AD人群。未来，需通过3期临床试验扩大样本量，结合tau蛋白、淀粉样蛋白等生物标志物进行分层，明确其适用人群，才能真正实现精准治疗。尽管挑战重重，但diranersen的2期数据已为AD治疗开辟了新路径，也推动ASO疗法成为TIDES领域的核心增长极之一。
NT-101多肽眼药水挑战注射疗法是颠覆还是补充？
湿性年龄相关性黄斑变性（wAMD）是导致老年人不可逆视力损伤和失明的主要病因，我国患病人数预计将从2020年的450万增至2050年的880万，若不及时干预，约75.7%的患者在3年内会进展至法定盲水平，对个人生活质量和社会经济均造成巨大压力。目前，眼内注射抗VEGF药物是国内外指南一致推荐的wAMD一线疗法，但频繁的眼内注射（每1-2个月一次）不仅给患者带来生理痛苦，还会增加感染风险，导致30%-50%的患者因注射频次高而中断治疗，临床亟待非侵入性、便捷性的治疗方案。NexThera公司的NT-101，一款基于色素上皮衍生因子（PEDF）多肽的眼药水，在1/2a期临床试验中初露锋芒，有望打破这一困境，但它究竟能颠覆现有治疗生态，还是仅作为补充，仍需理性看待。
从药物机制与初步临床数据来看，NT-101的核心优势在于“非侵入性”与“双重作用”。作为一种眼用制剂，NT-101由基于PEDF的多肽与递送载体组成，其作用机制区别于传统抗VEGF药物——PEDF不仅是一种抗血管生成因子，还具有神经保护作用，可通过维持促血管生成与抗血管生成因子之间的平衡，抑制wAMD患者黄斑区异常血管的形成，同时保护视网膜光感受器细胞，延缓神经退行性病变，这一双重机制使其具备了更全面的治疗潜力。
1/2a期临床试验第一部分的结果，为NT-101的临床价值提供了初步支撑。该部分共招募20名wAMD患者，分别接受低剂量或高剂量NT-101治疗，结果显示，高剂量组患者在第8周时的最佳矫正视力（BCVA）相较于基线平均提高6.2个字母；安全性方面，20名患者均未出现与治疗相关的不良事件，展现出良好的耐受性。NexThera公司指出，与已获批抗VEGF注射疗法的历史数据（第12周平均改善5.7个字母）相比，NT-101展现出令人鼓舞的视力提升信号，目前公司计划推进至试验的第二部分，在更大规模的患者群体中进一步验证其疗效与安全性。
若NT-101能顺利完成后续临床试验并获批上市，将彻底改变wAMD的治疗生态——作为首个非侵入性的多肽眼药水，它可摆脱对眼内注射的依赖，大幅提升患者治疗依从性，减轻患者的生理痛苦与经济负担，尤其适合行动不便的老年患者。此外，其神经保护作用相较于传统抗VEGF药物具有独特优势，有望延缓wAMD患者的长期视力衰退，实现“治标+治本”的双重目标，这也是其区别于现有疗法的核心竞争力。
但我们需谨慎解读现有数据，避免过度乐观。首先，NT-101的视力改善数据与现有抗VEGF注射疗法的对比存在局限性：两者并非头对头临床试验，且评估时间点不同（NT-101为第8周，传统注射疗法为第12周），直接比较存在偏倚，无法准确判断NT-101的疗效是否优于现有疗法。其次，本次试验仅招募20名患者，且未设置安慰剂对照组，视力改善可能包含自然波动或安慰剂效应，其真实疗效仍需更大规模、随机对照的临床试验来验证。
更关键的是，眼药水的药代动力学难题尚未完全解决——角膜屏障会阻碍药物吸收，如何确保NT-101经角膜吸收后，能达到视网膜的有效治疗剂量，仍是需要突破的技术瓶颈；同时，长期使用眼药水是否会产生局部刺激、结膜沉积、角膜损伤等不良反应，也有待长期安全性数据的验证。结合当前wAMD治疗的临床需求与NT-101的现有数据，乐观估计，其未来更可能作为轻中度wAMD患者的初始治疗，或作为抗VEGF注射疗法的“延长间隔”辅助用药，帮助减少注射频次、提升治疗依从性，而非完全替代现有注射疗法。
最后
TIDES药物正以高度特异性、可编程性和多功能性重塑多个疾病领域的治疗边界。司美格鲁肽揭示了代谢调节与全身健康的深层联系，diranersen为基因沉默技术在中枢退行性疾病中开辟了现实路径，NT-101则挑战了“注射为王”的眼科教条。然而，每一项突破背后都伴随着剂量优化、长期安全、患者可及等未解难题。
信息来源：公开资料整理
