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剖宫产是产科临床常用的干预手段，根据世界卫生组织的统计，全球剖宫产率正在上升，预计到2030年比例会接近30%。
有研究认为，剖宫产与新生儿神经发育风险增加有关，其中一个假说认为剖宫产会干扰母体-新生儿之间的微生物传播，因此临床上也会采用阴道菌群移植（VMT）来改善这一问题。
近期，《细胞·宿主与微生物》杂志发表了来自我国南方医科大学谢日华团队、北京大学第一医院张宇航团队和佛山市妇幼保健院尚慧玲团队的论文，研究者们通过临床试验数据发现，VMT会增加新生儿两种皮肤微生物的丰度，并产生一种关键的神经发育促进物质，N-bc2S1P。
研究者开发了一种产生N-bc2S1P的工程菌，并在小鼠实验中证实了其对神经发育和认知表现的长期促进和保护。
此前学界普遍认为，剖宫产对神经发育的影响，与剖宫产绕过产道、导致肠菌定植延迟有关。但是有趣的是，本研究团队此前进行的一项临床研究发现，VMT调节了新生儿的肠菌定植，但观察到的神经发育益处仍有部分与肠菌无关。
为此，研究者们对接受VMT和生理盐水对照的剖宫产新生儿进行了皮肤多组学分析，发现两种在VMT后丰度显著升高的皮肤菌，卷曲乳杆菌（Lactobacillus crispatus）和脆弱拟杆菌（Bacteroides fragilis）。脂质质谱分析结果显示，与其相关的一种关键分子，N-bc2S1P，在出生后24小时的皮肤水平与婴儿3个月和6个月时的神经发育评分（ASQ-3）呈显著正相关。
进一步分析发现，N-bc2S1P竟是两种菌的合作产物。卷曲乳杆菌提供β-咔啉支架（Bc2），而脆弱拟杆菌通过其鞘氨醇激酶（SphK）产生鞘氨醇-1-磷酸（S1P），两者在新生儿皮肤微环境中，经卷曲乳杆菌分泌的McbA连接酶催化，最终合成了具有神经活性的N-bc2S1P。
机制分析发现，N-bc2S1P能特异性结合前脑兴奋性神经元上的鞘氨醇-1-磷酸受体2（S1PR2），选择性地触发S1PR2与β-arrestin1结合，并促进后者向神经元细胞核内易位，诱导Notch基因表达，促进神经元成熟和突触整合。
值得关注的是，N-bc2S1P具有透皮特性，在局部皮肤涂抹、口服和鼻饲三种方式中，只有局部皮肤给药能使N-bc2S1P高效穿透新生儿尚未发育成熟的皮肤屏障，通过体循环富集于大脑实质（特别是海马体区），并在2小时内达到峰值。
考虑到N-bc2S1P代谢极快，想要应用于临床，必须找到一种长期可持续的给药手段。研究者利用CRISPR-Cas9技术改造了常见的皮肤共生菌——表皮葡萄球菌，使其能在皮肤上稳定定植并持续产生N-bc2S1P，从而在运动协调、探索行为、社交偏好以及学习记忆等多个维度，长期改善剖宫产小鼠的神经发育异常。
总的来说，本研究首次确认了一条皮肤-脑轴，为母婴微生物传递提供了新视角，也给剖宫产后续医疗干预提供了新的思路。
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参考资料：
[1]Liu, H., Shang, H., Chen, H., Zhou, C., Luo, B., Zhao, D., Xiao, Z., Cui, Y., Zhang, Y., & Xie, R. (2026). Vaginal microbiota transfer ameliorates cesarean-associated neurodevelopmental deficits in mice via N-bc2S1P synthesis on neonatal skin. Cell Host & Microbe, 34(1), 1–17.
本文作者丨代丝雨