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发布于 2026-05-18
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120亿美元押注ADC后下一个偶联风口：AOC研发与技术突围
生物医药领域的每一次技术突破，都在为人类对抗疾病开辟全新路径。近年来，抗体偶联药物（ADC）凭借“靶向递送+细胞毒性杀伤”的双重优势，在肿瘤治疗领域掀起研发热潮，成为偶联药物赛道的标杆性存在，彻底打破了传统化疗“杀敌一千、自损八百”的局限。但ADC的崛起并非偶联药物的终点，随着基因治疗技术的迭代升级，一种融合抗体靶向精准性与寡核苷酸基因调控功能的新型偶联药物——抗体-寡核苷酸偶联物（Antibody-Oligonucleotide Conjugates, AOC）悄然崛起，凭借独特的作用机制和广阔的治疗潜力，成为全球生物医药行业最受关注的新赛道。 AOC的核心创新的在于实现了“靶向导航”与“基因调控”的完美融合：将具有基因调控功能的寡核苷酸作为有效载荷，通过连接子与具备精准靶向能力的抗体偶联，既保留了治疗性寡核苷酸灵活调控基因表达的优势，可从根源上解决基因异常相关疾病的核心问题，又借助抗体的特异性识别能力，突破了传统核酸药物递送效率低、脱靶毒性大的行业痛点，实现了对病变组织的精准给药。与ADC主要聚焦肿瘤领域不同，AOC的治疗范围覆盖罕见病、中枢神经系统疾病、心血管疾病等多个领域，尤其在肝外组织递送方面展现出不可替代的优势，甚至有望突破血脑屏障，为阿尔茨海默病、帕金森病等传统药物难以触及的疾病提供全新治疗方案。 AOC的巨大潜力已吸引全球药企的密集布局，行业并购与研发投入持续升温。2025年10月，制药巨头诺华以120亿美元重磅收购AOC赛道领跑企业Avidity Biosciences，这一交易不仅彰显了巨头对AOC赛道的高度认可，更标志着AOC正式从研发探索阶段迈入规模化发展阶段。 截至目前，全球已有多款AOC疗法进入临床研究阶段，涵盖Ⅰ期至Ⅲ期，其中诺华旗下两款药物及Dyne公司的DYNE-101已推进至Ⅲ期，距离上市仅一步之遥。本文结合Nature Biotechnology今年发表的相关研究及全球公开研发资料，从AOC的核心特性、与ADC的核心差异、全球研发格局、技术优化方向、现存挑战及未来展望等方面，对这一新型偶联药物进行全面解析，为行业研究与发展提供参考，也让更多人了解这一有望改变疾病治疗格局的新型疗法。 (一)AOC的核心特性与作用机制：精准靶向与基因调控的协同发力 作为偶联药物家族的新型成员，AOC的结构设计与作用机制均围绕“精准递送+基因调控”展开，其核心由三大关键组件构成：靶向元件（抗体）、有效载荷（寡核苷酸）及连接子，三者协同作用，形成“识别-递送-调控”的完整治疗链条，从根源上发挥疾病治疗作用，这也是其区别于传统药物的核心优势所在。 靶向元件是AOC实现精准递送的“导航系统”，也是其核心竞争力之一。与传统核酸药物的非特异性递送不同，AOC的靶向元件通常选用单克隆抗体、抗体片段（如Fab片段）或单域抗体，其核心作用是特异性识别靶组织或靶细胞表面高表达的受体，引导整个偶联分子定向到达病变部位，避免对正常组织造成损伤。根据治疗需求的不同，靶向元件的选择也具有针对性：针对肌肉组织，可选择靶向转铁蛋白受体1（TfR1）的抗体；针对肾脏组织，可选择靶向巨蛋白受体（低密度脂蛋白受体相关蛋白2）的配体；针对中枢神经系统，可选用能够穿透血脑屏障的单域抗体或Fab片段。这种高度特异性的靶向能力，大幅降低了药物的脱靶毒性，显著提升了治疗的安全性。 有效载荷是AOC发挥治疗作用的“功能核心”，主要为寡核苷酸类物质，包括小干扰RNA（siRNA）、反义寡核苷酸（ASO）、肽核酸（PNA）等，其核心作用是精准调控细胞内异常基因的表达。与ADC的细胞毒性载荷不同，AOC的寡核苷酸载荷具有高度的序列特异性，仅针对目标基因发挥作用，可通过降解异常mRNA、抑制基因转录或翻译、修复基因缺陷等多种方式，从根源上治疗基因异常相关疾病，对正常基因无明显影响，进一步提升了药物的精准性。此外，通过对寡核苷酸进行化学修饰，还可优化其药代动力学特性，延长体内半衰期，减少核酸酶介导的降解，提升治疗效果。例如，渤健的Salanersen通过化学修饰，实现每年给药一次，而其原型药物Spinraza则需要每四个月给药一次，显著提升了患者的用药便利性，这也充分体现了有效载荷优化的重要价值。 连接子是连接抗体与寡核苷酸的“桥梁”，其性能直接影响AOC的稳定性、递送效率及药效发挥。理想的连接子需具备两大核心特性：一是在血液循环中保持高度稳定，避免有效载荷提前释放，减少脱靶毒性；二是在AOC被靶细胞内吞后，能够及时裂解，释放出寡核苷酸有效载荷，使其发挥基因调控作用。目前，AOC常用的连接子主要分为可裂解连接子与不可裂解连接子，其中可裂解连接子可响应细胞内的特定环境（如酸性环境、特定酶解条件）实现裂解，能够精准控制有效载荷的释放时机，是目前AOC研发中的主流选择。 AOC的完整作用机制可分为四个清晰的步骤，形成闭环治疗路径：首先，AOC通过静脉注射进入血液循环，其抗体组件快速识别靶细胞表面的特异性受体并结合；其次，抗体与受体结合后，通过受体介导的内吞作用，将整个AOC分子带入靶细胞内，形成内体；再次，连接子在细胞内特定环境（如内体的酸性环境）下裂解，释放出寡核苷酸有效载荷；最后，寡核苷酸进入细胞核或细胞质，针对目标基因发挥调控作用，纠正异常基因表达，从而达到治疗疾病的目的。这一作用机制既解决了传统核酸药物递送效率低的痛点，又克服了抗体药物难以调控基因表达的局限，实现了两种疗法的优势互补，也让AOC具备了治疗多种难治性疾病的潜力。 (二)AOC与ADC的核心差异：同源不同路的偶联药物双雄 作为偶联药物家族的两大核心成员，AOC与ADC在结构设计上具有一定的相似性，均属于“靶向元件+连接子+有效载荷”的三元结构，且核心目标均为实现药物的精准递送，降低脱靶毒性，推动药物治疗向“精准化”升级。但二者在靶向逻辑、有效载荷、治疗领域、作用机制等方面存在显著差异，形成了“同源不同路”的发展格局，各自在不同治疗领域发挥优势，并非竞争关系，而是互补关系。 从靶向逻辑来看，二者的核心差异在于“识别目标”的不同。ADC的靶向逻辑是“靶向病变细胞本身”，其抗体组件识别的是肿瘤细胞等病变细胞表面高表达的抗原，且这些抗原通常与疾病病理密切相关。例如，HER2抗原与乳腺癌的发生发展直接相关，ADC通过识别HER2抗原，将细胞毒性载荷递送至肿瘤细胞，实现对肿瘤细胞的特异性杀伤。而AOC的靶向逻辑则有所不同，其抗体组件识别的受体通常与疾病病理无关，但需在靶组织或靶细胞表面高表达，且在AOC被内吞和释放有效载荷后，该受体可迅速循环利用，从而实现持续的药物递送。例如，AOC常用的TfR1受体，广泛表达于肌肉、肝脏、中枢神经系统等多种组织表面，与疾病病理无直接关联，但由于其在肌肉组织中高表达，成为AOC递送药物至肌肉组织的理想靶点。 从有效载荷来看，二者的差异最为显著，也是决定其治疗方式的核心因素。ADC的有效载荷主要为非特异性细胞毒性物质，如微管抑制剂、DNA损伤剂等，其核心作用是通过杀伤病变细胞（主要是肿瘤细胞）发挥治疗作用，属于“杀伤性”疗法。这种细胞毒性载荷虽然杀伤效果强，但缺乏基因特异性，若出现脱靶，会对正常细胞造成严重损伤，因此ADC的安全性一直是研发中的重点关注问题。而AOC的有效载荷为寡核苷酸类物质，其核心作用是调控基因表达，属于“精准调控”疗法，仅针对异常基因发挥作用，对正常细胞无明显损伤，安全性更具优势。此外，ADC的有效载荷通常为小分子药物，而AOC的有效载荷为大分子寡核苷酸，二者在药代动力学、递送难度等方面也存在明显差异。 从治疗领域来看，二者的布局方向差异显著，覆盖不同的疾病治疗需求。ADC的研发主要聚焦于肿瘤领域，通过靶向肿瘤细胞表面的特异性抗原，实现对肿瘤的精准杀伤，目前已上市的ADC药物均以肿瘤治疗为主，涵盖乳腺癌、胃癌、肺癌等多种恶性肿瘤，在肿瘤治疗领域具有成熟的技术积累和广阔的市场空间。而AOC的治疗领域更为广泛，除了肿瘤领域，还重点布局罕见病、中枢神经系统疾病、心血管疾病等领域，尤其在罕见病治疗方面展现出巨大优势。例如，杜氏肌营养不良症（DMD）、1型强直性肌营养不良症（DM1）等罕见病均为基因异常导致，AOC可通过精准递送寡核苷酸，调控异常基因表达，为这类疾病提供全新的治疗方案。此外，AOC还可突破血脑屏障，实现对中枢神经系统疾病的精准给药，有望解决阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病的治疗难题，填补了传统药物的治疗空白。 从作用机制来看，二者的治疗层面完全不同，体现了“治标”与“治本”的差异。ADC的作用机制是“靶向杀伤”，通过抗体将细胞毒性载荷递送至肿瘤细胞，释放后杀伤肿瘤细胞，从而达到控制疾病进展的目的，其作用靶点主要是细胞表面的抗原，作用层面为细胞水平，属于“治标”疗法。而AOC的作用机制是“基因调控”，通过抗体将寡核苷酸递送至靶细胞，调控细胞内的基因表达，从根源上解决基因异常导致的疾病，其作用靶点是细胞内的基因，作用层面为基因水平，属于“治本”疗法。因此，AOC的治疗更具根本性，有望实现对基因异常疾病的根治，而ADC主要是缓解疾病症状，控制疾病进展，二者协同推动偶联药物赛道的多元化发展。 (三)全球AOC研发格局：巨头领跑，中小企业多点突破 随着AOC治疗潜力的不断凸显，全球药企纷纷布局这一赛道，形成了“巨头领跑、中小企业多点突破”的研发格局。目前，全球已有多款AOC疗法进入临床研究阶段，涵盖Ⅰ期至Ⅲ期，其中进度最快的已推进至Ⅲ期，预计未来3-5年将有首款AOC药物上市。结合Nature Biotechnology相关研究及公开资料，以下对全球主要AOC研发企业及管线进展进行详细梳理，展现全球AOC研发的全景态势。 3.1 诺华：收购加码，确立全球领跑地位 诺华作为全球制药巨头，通过重磅收购快速切入AOC赛道，并迅速确立了全球领跑地位。2025年10月，诺华以120亿美元收购AOC赛道的标杆企业Avidity Biosciences，将其核心AOC技术平台及丰富的产品管线收入囊中，正式开启了在AOC领域的规模化布局。Avidity Biosciences作为全球AOC领域的先驱企业，长期专注于攻克RNA药物递送难题，此前已与礼来、百时美施贵宝（BMS）等医药巨头达成合作，其核心技术和管线成为诺华布局AOC领域的核心资产。 Avidity的核心技术是自主研发的AOC™技术平台，该平台以转铁蛋白受体1（TfR1）为靶向，将全长单克隆抗体与siRNA/PMO精准偶联，突破性解决了传统核酸药物仅能靶向肝脏的局限，可高效将寡核苷酸递送至骨骼肌、心肌等肝外组织，实现“精准导航+基因调控”的一体化治疗。依托这一平台，Avidity构建了丰富的产品管线，主要聚焦于罕见神经肌肉疾病，包括强直性肌营养不良1型（DM1）、杜氏肌营养不良症（DMD）和面肩肱肌营养不良症（FSHD），同时还在推进精准心脏病学候选药物，用于治疗罕见的遗传性心肌病。 目前，诺华通过收购获得的两款AOC药物进度最快，均已进入Ⅲ期临床阶段，分别用于治疗1型肌营养不良症和面肩肱型肌营养不良症。此外，Avidity旗下的Delpacibart zotadirsen（AOC-1044）是一款抗体偶联外显子跳跃反义药物，用于治疗杜氏肌营养不良症（DMD），目前处于Ⅱ期临床试验阶段；Delpacibart etedesiran（AOC-001）和Delpacibart braxlosiran（AOC-1020）也在稳步推进临床研发，覆盖多种罕见病适应症。诺华预计将分别于2027年和2028年提交这两款Ⅲ期阶段药物的生物制品许可申请（BLA），并预计到2030年，这些产品将带来数十亿美元的收入，彰显了其对AOC赛道的长期信心。 3.2 Dyne Therapeutics：技术差异化，聚焦肌肉疾病领域 Dyne Therapeutics是一家聚焦遗传性神经肌肉疾病的临床阶段生物技术公司，成立于2019年，总部位于美国马萨诸塞州，其核心使命是通过靶向递送技术，为患者提供可测量的、有意义的功能改善，成为AOC赛道的重要参与者。该公司与Avidity一样，均聚焦于基于TfR1介导的药物递送，但在技术路线上实现了差异化突破，形成了自身的核心竞争力。 Dyne的核心技术是专有的FORCE™平台，这是一套模块化靶向寡核苷酸递送系统。与Avidity的全长单克隆抗体不同，该平台采用抗转铁蛋白受体1（TfR1）的抗原结合片段（Fab）作为靶向模块，搭配可调控连接子与多样化治疗载荷。其核心优势在于，Fab抗体片段的分子结构更小，能够更好地渗透肌肉组织与中枢神经系统，提升药物递送效率，同时还具有免疫原性低、给药周期长等优势，有效解决了传统核酸药物递送效率低的痛点。 在产品管线方面，Dyne的布局与Avidity高度相似，主要聚焦于神经肌肉疾病，核心产品包括Zeleciment rostudirsen（DYNE-251）和zeleciment basivarsen（DYNE-101）。其中，DYNE-101用于治疗1型强直性肌营养不良症（DM1），目前已进入Ⅲ期临床阶段，是全球进度最快的AOC管线之一；DYNE-251是一款用于治疗适合外显子51跳跃的杜氏肌营养不良症（DMD）的外显子跳跃药物，目前处于Ⅰ/Ⅱ期研究阶段。此外，Dyne还布局了DMD其他外显子靶点及面肩肱型肌营养不良症（FSHD）等临床前项目，形成了丰富的管线矩阵，与Avidity形成差异化竞争，共同推动肌肉疾病领域AOC疗法的研发进程。 3.3 其他企业：多点布局，丰富AOC研发生态 除了诺华（Avidity）和Dyne Therapeutics，全球还有多家企业布局AOC赛道，涵盖不同技术路线和治疗领域，进一步丰富了AOC的研发生态，推动AOC技术向多元化方向发展。 Ionis公司作为寡核苷酸药物领域的领军企业，也在积极布局AOC赛道，其核心策略是利用小型TfR1结合物将寡核苷酸药物递送至靶组织。该公司与法国Vect-Horus公司建立合作关系，获得了骆驼科动物来源的单域抗体，并正在评估其在中枢神经系统递送方面的应用；同时，还与英国剑桥的Bicycle Therapeutics公司达成协议，获得了其双环肽技术。Ionis的研究重点是心肌和骨骼肌，但近期在利用此类肽将药物递送至血脑屏障方面取得了“令人鼓舞的结果”，为中枢神经系统疾病的AOC治疗奠定了坚实基础。 Manifold Bio公司则聚焦于解决AOC递送的组织特异性问题，其核心技术是开发了一种体内联合筛选方法，用于识别能够结合潜在抗体载体的内源性受体（即“分子门户”）。由于TfR1受体分布广泛，缺乏组织特异性，可能导致药物脱靶，而Manifold Bio的技术可筛选出具有高度组织特异性的受体，为AOC的精准递送提供新的解决方案。该公司的技术已获得罗氏的高度关注，2025年11月，罗氏向Manifold Bio支付5500万美元预付款，未来里程碑付款最高可达20亿美元，用于获取新型药物递送载体，计划将这些技术与治疗神经系统疾病和神经退行性疾病的疗法结合起来，进一步拓展AOC的应用范围。 Judo Bio是一家早期研发企业，专注于将siRNA药物递送至肾脏，其核心技术是将siRNA与未公开的配体结合，这些配体能够与肾小管细胞上的巨蛋白受体（也称为低密度脂蛋白受体相关蛋白2）结合，实现肾脏的选择性基因沉默。目前，该公司已在小鼠和非人灵长类动物中取得了显著成果，成功实现了肾脏组织的精准递送，为肾脏相关疾病的AOC治疗开辟了新的路径。 此外，还有多家企业布局肽类偶联物这一AOC细分技术路线，其中Entrada Therapeutics和PepGen公司最为突出。Entrada Therapeutics利用其专有的细胞穿透肽来递送siRNA和ASO有效载荷，这些肽与细胞膜非特异性结合，但内吞作用后能够实现较高的内体逃逸率，从而提高疗效；同时，该公司采用环状肽来避免循环系统中蛋白酶介导的降解，提升药物稳定性。PepGen公司则将其治疗性有效载荷与含有多种非天然氨基酸的线性肽偶联，同样聚焦于寡核苷酸的高效递送，目前两家公司均有相关管线进入临床阶段，为AOC技术路线的多元化发展提供了支撑。 在国内市场，迦进生物成为AOC赛道的代表性企业，其自主研发的CGB1001是一款TfR1抗体-siRNA偶联药物，用于治疗1型强直性肌营养不良症（DM1），目前处于Ⅰ期临床早期阶段，已获得美国FDA孤儿药资格认定，标志着我国AOC研发逐步跟上全球步伐。此外，美迪西等企业也在积极布局AOC研发平台，打通从序列设计、寡核苷酸合成到体内外评价的端到端服务链条，为国内AOC研发提供技术支持，推动国内AOC赛道的快速发展。 (四)AOC的核心技术优化方向与现存挑战 目前，AOC的研发仍处于快速发展阶段，虽然已取得显著进展，多款管线进入临床阶段，且吸引了全球药企的密集布局，但在技术层面仍面临诸多挑战，其中最核心的问题是肝外递送技术尚未成熟，以及有效载荷的稳定性和疗效有待进一步提升。因此，全球研发企业均在围绕递送系统、有效载荷、连接子等核心组件进行技术优化，以实现递送效率与疗效的双重提升，推动AOC技术的成熟与落地。 在递送系统优化方面，核心目标是提升组织特异性和递送效率。目前，TfR1是AOC最常用的靶向受体，但其分布广泛，缺乏组织特异性，容易导致药物脱靶，影响治疗安全性。因此，寻找具有高度组织特异性的新型受体成为研发重点，Manifold Bio的体内联合筛选方法正是这一方向的重要突破，有望筛选出针对不同组织的特异性“分子门户”，实现AOC的精准递送。此外，优化抗体或抗体片段的结构也成为提升递送效率的重要手段，例如Dyne采用的Fab抗体片段、Ionis采用的单域抗体和双环肽，均通过减小分子结构，提升了药物对靶组织的穿透能力，尤其在中枢神经系统和肌肉组织的递送中展现出明显优势。同时，细胞穿透肽作为一种新型递送载体，也成为AOC研发的重要方向，其能够帮助寡核苷酸突破细胞膜屏障，提升内体逃逸率，从而提高药物疗效。 在有效载荷优化方面，主要聚焦于化学修饰和序列设计，以提升其稳定性、半衰期和基因调控效率。寡核苷酸在体内容易被核酸酶降解，导致半衰期较短，需要频繁给药，影响患者依从性。通过对寡核苷酸进行化学修饰，如磷酸二酯键修饰、碱基修饰等，可显著提升其抗降解能力，延长体内半衰期，减少给药频率，提升患者用药便利性。例如，渤健的Salanersen通过化学修饰，将给药周期从每四个月一次延长至每年一次，就是有效载荷优化的典型案例。此外，通过优化寡核苷酸的序列设计，还可提升其基因调控效率，增强药物疗效，让AOC能够更精准、更高效地针对异常基因发挥作用。 在连接子优化方面，重点是提升其稳定性和裂解的精准性。连接子的稳定性直接决定了有效载荷的释放时机，若连接子在血液循环中不稳定，会导致有效载荷提前释放，增加脱靶毒性；若连接子在靶细胞内无法及时裂解，则会影响有效载荷的释放，降低疗效。因此，研发人员正在致力于开发新型可裂解连接子，使其能够在血液循环中保持高度稳定，同时在靶细胞内快速裂解，实现有效载荷的精准释放。此外，连接子的偶联效率也在不断优化，通过位点特异性偶联技术，提升抗体与寡核苷酸的偶联效率，减少杂质产生，提升药物的纯度和安全性。 尽管AOC的技术优化取得了一定进展，但目前仍面临诸多挑战：一是肝外递送技术尚未成熟，除肌肉、肾脏等少数组织外，其他组织的精准递送仍存在难度，尤其是中枢神经系统的递送效率仍需提升；二是组织特异性不足，目前常用的TfR1受体分布广泛，容易导致药物脱靶，新型特异性受体的筛选和验证仍需要大量研究；三是内体逃逸效率有待提升，部分AOC分子被靶细胞内吞后，难以从内体中逃逸，导致有效载荷无法发挥作用，影响药物疗效；四是生产工艺复杂，AOC的偶联过程涉及抗体、寡核苷酸、连接子等多个组件，生产工艺难度大，成本高，不利于规模化生产；五是长期安全性数据不足，目前AOC的临床研究仍处于早期阶段，长期使用的安全性和耐受性仍需要进一步验证。 (五)总结 总之，AOC作为继ADC之后偶联药物赛道的又一黄金方向，融合了抗体的精准靶向优势与寡核苷酸的基因调控功能，打破了传统药物的治疗局限，为基因异常相关疾病、罕见病、中枢神经系统疾病等多种难治性疾病提供了全新的治疗思路，具有不可替代的治疗潜力和广阔的市场前景。从诺华120亿美元收购Avidity，到全球多款AOC管线进入临床阶段，再到各类企业布局不同技术路线，不难看出，AOC领域正处于快速发展的黄金时期，科研与商业热度持续升温。未来，随着新型靶向受体的发现、有效载荷化学修饰技术的升级、连接子性能的优化，以及临床研究的不断深入，AOC的递送效率和疗效将得到进一步提升，治疗领域也将不断拓展，有望成为继ADC之后，生物医药领域又一具有里程碑意义的新型疗法。对于国内企业而言，应抓住AOC赛道的发展机遇，加大研发投入，突破核心技术瓶颈，打造具有自主知识产权的AOC管线，逐步实现从“跟跑”到“领跑”的跨越，从而为更多患者带来新的治疗希望，推动生物医药行业进入“精准基因调控”的新时代。 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