Cell：华人学者利用空间转录组学揭示精子生成的周期性节律

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

众所周知，睾丸在日复一日、有条不紊地产生数以亿计的精子，这一过程被称为精子发生（Spermatogenesis），即二倍体的精原干细胞向单倍体的精子有序转变的过程。这一过程在睾丸的生精小管内通过分化、减数分裂和形态重塑来实现，但其调控机制，目前仍不完全清楚。

2026 年 5 月 15 日，空间基因组学先驱、加州理工学院蔡龙教授等在国际顶尖学术期刊 Cell 上发表了题为：The temporal architecture of the seminiferous epithelial cycle revealed by spatial transcriptomics 的研究论文。

该研究利用 seqFISH+ 空间转录组学技术，首次高清“拍摄”睾丸内精子发生的完整时空蓝图，并揭示了一个颠覆传统的发现——睾丸内的支持细胞，自身就带有一套内在的“生物钟”，主导着精子发生的周期性节律。

传统认知的瓶颈

精子发生（Spermatogenesis）是精原干细胞经过复杂分化，最终形成精子的过程，这一过程发生在睾丸的生精小管内，整个过程具有惊人的时空秩序性，被称为“生精上皮周期”（seminiferous epithelial cycle）。

支持细胞（Sertoli cell）是位于睾丸生精小管内的特殊体细胞，它们为发育中的精子提供营养和保护。传统观点认为，这个生精上皮周期是由发育中的生殖细胞“指挥”周围的体细胞（特别是支持细胞）协同完成的。然而，由于技术限制，我们一直无法在完整组织中原位看清所有细胞类型（特别是数量稀少的支持细胞）是如何随着时间变化而动态协作的。

核心发现：支持细胞自带“生物钟”

在这项最新研究中，研究团队采用了名为“seqFISH+”的空间转录组学技术。简单说，它能在不破坏组织结构的条件下，同时检测上千个基因在单个细胞内的表达位置，相当于给整个睾丸组织拍了一张超高分辨率的“基因表达动态视频”。研究团队分析了超过 86 万个细胞，精准识别了 26 种细胞类型，并成功重建了生精上皮周期的完整时间线。

该研究中最令人惊讶的发现关乎支持细胞，这些细胞如同精子生产线的“保姆”和“架构师”，为生殖细胞（精子）提供营养和支持。研究团队发现，支持细胞的基因表达呈现出强烈的周期性波动，并且这个波动与生殖细胞的发育阶段完美同步。

更关键的是，为了回答“这个周期性节律是谁给的”这个根本问题，研究团队清除了小鼠睾丸内的生殖细胞。按传统理论，失去“指挥者”（生殖细胞）的支持细胞周期性节律应该彻底停止。但结果并非如此：即便在没有生殖细胞的情况下，支持细胞依然保持着周期性的基因表达程序！虽然节律的幅度有所减弱，某些基因的波动相位出现了偏移，但周期性的“骨架”依然清晰存在。

这些发现强有力地证明，支持细胞自身就拥有一个内在的、自主的周期性节律程序，它构成了精子发生周期的基线节律。

“许可信号”与“微调信号”

那么，这一内在周期性节律如何与生殖细胞协同呢？研究团队进一步发现了两个关键信号——

1、视黄酸是“许可信号”：视黄酸（RA）是已知的调控精子发生的关键分子。该研究发现，支持细胞自身会周期性地表达合成与降解视黄酸的酶。当使用药物抑制视黄酸合成后，支持细胞的周期运转会被“卡”在半途，无法推进。这表明视黄酸并非周期性节律的“发起者”，而是周期得以向前推进所必需的“许可信号”。

2、Wnt 信号是“微调信号”：通过分析细胞间的信号对话，研究团队发现，Wnt 等信号通路在特定阶段非常活跃。当抑制 Wnt 信号时，支持细胞的周期性节律会出现类似生殖细胞缺失时的变化——基因表达的空间被压缩，部分基因失同步。这说明，来自生殖细胞的信号（例如 Wnt）并不创造周期性节律，而是对支持细胞的内在周期性节律进行“微调”和强化，使其与精子发生过程精确同步。

精子发生的全新模型

基于上述发现，研究团队提出了一个整合模型——支持细胞通过其内在的振荡器产生基础的周期性节律；视黄酸作为“许可信号”，允许周期循环向前；而发育中的精子则通过释放 Wnt 等信号，对这个内在节律进行实时校准和优化，确保整个精子发生过程的协调一致。

这项研究不仅首次在单细胞分辨率下描绘了精子发生的完整时空蓝图，更重要的是，它改变了我们对睾丸组织时序调控的根本理解：周期性节律的“总指挥”可能就在支持细胞内部。这一发现为理解男性不育症（可能源于这种细胞周期性节律的紊乱）以及开发新的生育调控策略，提供了全新的理论基础和潜在靶点。