*仅供医学专业人士阅读参考
肥胖及相关的2型糖尿病（T2D）已经成为全球性的健康挑战。以司美格鲁肽和替尔泊肽为代表的肠促胰岛素类药物，在减重和降糖方面表现优越，可谓一时风头无两；而同处这一赛道的另一类药物，过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）激动剂，却因为严重的全身性副作用无法有效地应用于临床。
可PPAR激动剂在机制上也有很好的改善胰岛素敏感性和抗炎的潜力，实在令人难以割舍。就没有一种方法能救救它吗？
近期，《自然》杂志发表了一项新研究，科学家们创新地将GLP-1R–GIPR激动剂与PPAR激动剂结合到了一起，利用前者的靶向性实现了后者的精准递送，消除不良反应的同时进一步提升了小鼠降糖、减重、进食的改善效果。
这回是强强联合了！
PPAR激动剂主要有PPARα、PPARγ、PPARδ三个靶点，它们分别参与脂质代谢、脂肪细胞分化、炎症等生理过程的调控。本研究使用到的PPAR激动剂是一种三重激动剂lanifibranor，此前在2期临床研究中表现出了同时改善肝脏炎症和纤维化的优势，目前已经进入治疗代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）的3期临床试验。
但在2期临床中，也观察到了PPAR激动剂典型的体重增加、贫血、液体潴留等不良反应。如何规避这些问题，是接下来研发的关键。
本研究尝试将lanifibranor共价连接到了GLP-1R–GIPR双重激动剂的骨架上，生成的五重激动分子GLP-1–GIP–Lani保留了原有的肠促胰岛素受体激活能力，而其诱导PPAR靶基因表达的能力完全依赖于GLP-1R或GIPR的存在；在不表达这些受体的细胞中，该药物无法激活PPAR通路。
在饮食诱导肥胖（DIO）模式小鼠中，每日注射10 nmol/kg浓度的GLP-1–GIP–Lani，其减重效果显著优于同剂量的司美格鲁肽、GLP-1R–GIPR双激动剂替尔泊肽、GLP‑1R-GIPR-GCGR三激动剂Retatrutide。
在为期14天的治疗中，GLP-1–GIP–Lani组的减重幅度是GLP-1–Lani组的2.63倍，且能更大幅度地降低体脂、血糖和胰岛素水平。
在遗传性肥胖模式小鼠中，GLP-1–GIP–Lani能完全阻止小鼠肥胖发展，而替尔泊肽和司美格鲁肽在类似模型中仅能表现出适度的减重能力。
研究者对GLP-1–GIP–Lani的分子路径进行了分析，发现在GLP-1–GIP骨架的“导航”下，lanifibranor得以精准进入目标细胞，将有效剂量大幅度降低至此前临床常规剂量的1/6898，有效避免了全身给药的不良反应风险。
此外，虽然GLP-1–GIP–Lani不穿透血脑屏障，但研究者也观察到了特定脑区的蛋白质谱变化和神经元激活，可相较双激动剂更强有力地抑制食欲、促进能量消耗。
在实验中，研究者观察到了GLP-1–GIP–Lani带来了肥胖和T2D方面的获益，降低了肝脏甘油三酯并改善了心脏功能，同时未观察到心脏或肾脏的损伤。
可以说，GLP-1–GIP–Lani五重激动剂不仅实现了减重与控糖效果的跨越式提升，更是化解了PPAR激动剂数十年来的安全性难题。这种单分子多靶点的精准递送方案，不仅是肥胖治疗的重大突破，也为未来代谢性疾病的协同药物研发提供了全新范式。
最后，欢迎大家关注我们在小宇宙上的播客栏目——药研片语，和我们一起关注减重疗法的新趋势~
参考资料：
[1]Liskiewicz, D., Novikoff, A., Khalil, A. et al. GLP-1R–GIPR–PPARα/γ/δ quintuple agonism corrects obesity and diabetes in mice. Nature (2026).
本文作者丨代丝雨