lch
发布于 2026-05-06
/
0 阅读
Cell：阿兹海默症竟是“脑内癌症”，研究发现潜伏在免疫细胞中的致病元凶
长期以来，阿兹海默症被视为由淀粉样蛋白沉积与Tau蛋白病理驱动的神经退行性疾病。然而，尽管针对这些“代谢冗余”的药物研发耗资巨大，阿兹海默症依然是医学界难以逾越的顽疾。
2026年4月
21日
，哈佛医学院波士顿儿童医院
黄岳
教授、
Alice Lee
教授与
Christopher Walsh
教授团队在
Cell
杂志在线发表了题为
Somatic cancer variants enriched in Alzheimer’s disease microglia-like cells drive inflammatory and proliferative states
的重磅研究。 该研究以前所未有的视角，揭示了一个被长期忽视的病理真相：
阿兹海默症背后的真正推手，极可能是大脑中一群携带
“
癌症驱动基因变异
”
且呈克隆性扩张的免疫细胞。
这项研究的突破首先源于技术手段的革命。过去，常规的大脑基因测序深度通常不足
100X
，很难在数以亿计的细胞中捕捉到那些只存在于极少数细胞中的低频突变。而
本次研究采用了平均深度超过
1
5
000X
的超高深度靶向测序，并引入了
“
唯一分子标识符
（
UMI
）
”
纠错技术。
这就像是为研究者装上了最先进的数字显微镜，能够排除测序过程中的随机干扰，精准识别出频率低至
0.1%
的体细胞变异。正是这种
“
在大海里捞针
”
的细致工作，让研究者在阿兹海默症患者的大脑
前额叶
皮层中发现了显著富集的体细胞变异。
令人震惊的是，这些变异并非随机分布，而是高度集中在
TET2
、
ASXL1
和
KMT2D
等关键基因上。在医学界，这些基因是臭名昭著的
“
癌症驱动者
”
，通常与白血病等
克隆性造血
异常密切相关。研究发现，阿兹海默症患者大脑中这些基因的变异频率显著高于同龄健康人群。更关键的是，进化生物学中的
dN/dS
比率分析
显示，这些变异在阿兹海默症患者脑内经历了强烈的
“
正向选择
”
。这意味着，在阿兹海默症患者大脑的炎症环境下，携带这些癌症基因变异的细胞获得了生存优势，像肿瘤一样在脑内发生了克隆性扩张。数据显示，
阿兹海默症大脑中这种被
“
自然选择
”
出的变异细胞比例，比正常大脑高出了
数倍
。
那么，这些变异基因究竟藏在哪些细胞里？研究团队首先通过荧光激活核分选
（
FANS
）
技术对大脑细胞进行了精确拆解，发现致病突变几乎全部存在于被称为
“
小胶质样脑巨噬细胞
（
MLBM
）
”
的免疫细胞中。为了从单细胞水平进一步确证这一发现，研究者采用了前沿的单细胞多组学分析技术
——GoT-ChA
。通过这一技术，研究者能够在同一细胞内同时读取基因突变状态和染色质开放程度。结果清晰地显示，突变细胞在阿兹海默症大脑中表现出显著的
“
疾病相关小胶质细胞
（
DAM
）
”
特征。
更有趣的是，研究者在同一患者的血液样本中也发现了完全相同的基因变异。这一细节有力地支持了一个极具颠覆性的假说：
这些
“
叛变
”
的细胞很可能起源于骨髓造血系统，它们随着血液循环移动，在血脑屏障受损时潜入大脑，并伪装成了大脑原生的免疫守卫者
——
小胶质细胞。
这种身份的
“
渗透
”
对大脑而言是一场灾难。利用
CRISPR/Cas9
基因编辑技术，研究者在实验室模拟了这一过程。结果显示，一旦小胶质细胞携带了这些变异，它们就会自发转换到
DAM
状态。这种状态下的细胞不仅具备极强的增殖能力，还会发生代谢转向
——
从正常的有氧呼吸转向类似肿瘤细胞的
“
糖酵解
”
模式。这种代谢转变让它们变得极具攻击性，持续释放出
IL-1β
、
IL-6
等促炎因子，在大脑中引发一场无法熄灭的慢性炎症火灾，最终导致神经元的成片死亡和认知功能的丧失。
这项研究最深远的意义在于，它
证明了这种基于体细胞变异的致病机制是独立于著名的
APOE4
基因风险之外的。
这意味着，即便一个人没有阿兹海默症的家族遗传背景，在衰老过程中，由于后天细胞分裂产生的随机基因变异，也可能触发这一致病链条。这为全球数千万患者带来了全新的希望：
如果阿兹海默症的本质包含了一场发生在脑内的
“
微型克隆演化
”
，那么我们或许可以借鉴癌症的治疗经验，通过靶向清除这些特定的变异克隆，或干预其代谢通路，从根本上阻断神经炎症的源头。
大脑并非一个孤立的堡垒，它与身体其他系统的动态交互，特别是免疫系统的
“
暗流涌动
”
，正成为破解神经退行性疾病谜团的关键。随着我们对这些脑内
“
潜伏者
”
了解的深入，阿兹海默症从
“
不治之症
”
变为
“
可防可治
”
的那一天，或许已经不再遥远。
原文链接：
