摘要
基于FDA 2025年7月和9月公布的291份完整回复函（CRLs），系统梳理药学质量缺陷。215个化学药CRLs中，128个（59.5%）存在药学缺陷，集中于处方工艺、质量标准、杂质研究。公开CRLs有助于企业针对性解决问题，同时可为优化我国化药研发与监管提供参考。
1. 处方工艺和工艺验证
虽然CRLs 中直接涉及处方工艺研究和工艺验证的缺陷比例看似不高，但这些往往是决定药物能否获批的关键，尤其对于复杂制剂（如缓释微球、透皮贴剂、复杂原料药等）。FDA 重点关注处方变更以及稳定性期间质量变更的桥接研究，在体外研究难以充分表征其体内行为时，会提出开展体内桥接的要求。ICH Q8[7] 对药物开发提出了基本要求。工艺验证的缺陷，反映了申请人对工艺控制的理解深度不足以及对相关指南要求掌握不全面。监管机构关注现行的处方工艺能够稳定持续生产出质量合格产品，因此在开发及验证中需提供尽可能多的数据支持。我国发布的《工艺验证检查指南》 可作为上市申报时工艺验证的重要参考。
2. 质量标准
ICH Q6A为质量标准的制定提供了基本框架。药物的质量研究是质量标准制订的基础，质量研究的内容应尽可能全面，既要考虑一般性要求，又要有针对性。拟定质量标准的项目和限度需基于研发数据、药典标准、毒理/临床研究数据、稳定性结果、方法性能及生产波动进行充分论证，以使质量研究的内容能充分地反映产品的特性及质量变化的情况。
3. 杂质研究
杂质控制遵循“识别、评估与控制”原则，应参照ICH Q3、ICH M7等指南。E&L 研究不全是高发问题，尤其见于注射剂、吸入剂等高风险包材的制剂。FDA 有时允许上市后完善E&L研究，如要求Brixadi 上市后提交24 个月的浸出物数据并对未知杂质进行安全评估。我国E&L 研究现状是申请人委托外部机构研究，对E&L研究的理解不足，缺乏重视。目前，ICH Q3E（可提取物与浸出物）正在国内征求意见并提供系统指导。Neffy案例首次明确了NDSRIs 缺陷，成为FDA 近期关注点。我国对亚硝胺杂质的监管也非常重视，从临床早期阶段至上市申报都对亚硝胺杂质的评估以及控制方法提出了要求。亚硝胺杂质研究可参考国内外相关指导原则开展研究。
- 4. 稳定性
稳定性研究是药物在有效期内保持质量稳定可靠的支持依据。ICH Q1 系列提供了基本要求。试验设计需周全，涵盖项目、指标和方法。应结合产品特性开展专门研究，如Risvan 因辅料乙交酯丙交酯共聚物对温度敏感，需进行热循环研究以确保短期冻融不影响质量。还需模拟临床使用条件进行稳定性考察，特别是配液后可能面临长期储藏要求的药物，可参照国内注射剂配伍指南[。对于新药，稳定性数据不足常见，申报时可提供支持性批次数据并附上可行的稳定性承诺。
5. 辅料安全性
辅料安全性评价是基于风险-获益评估过程，应该从适应证、给药途径、使用量、使用人群、用药周期等方面综合考虑。注射剂辅料风险高，FDA要求上市前完成安全性研究，如Pulvestrant 在补充中链甘油三酯毒理研究后获批上市。外用制剂风险相对较低，FDA案例提示可能允许上市后完善，如ZTlido 承诺上市后进行6 个月啮齿动物研究。
6. GMP合规性
约44个药物（占比20.5%）在上市前检查中发现GMP 合规性缺陷，成为CRLs 中非常显著的缺陷项。FDA通常要求申请人整改后再批准。我国《药品生产监督管理办法》[19]规定进行上市前的GMP 符合性检查，拟生产药品需要进行药品注册现场核查的，同步开展药品注册现场核查和上市前的GMP 符合性检查。其中，药品注册现场核查结果不符合规定的，按照《药品注册管理办法》要求，不予批准。
7. 其他问题（第4页第4段）
- 说明书和标签问题（规格、辅料标注、名称等）。
- 人因研究缺陷（约
7%），主要涉及复杂给药装置（吸入剂、自动注射器、鼻喷剂等），如剂量不准确、设备性能不足、使用风险。 - 启示：药械组合产品需在早期系统进行器械性能设计与验证。
8. 讨论与建议
重视沟通交流：药学缺陷高发（59.5%），需早期重视药学基础，就重大变更与监管机构沟通。 - 强化质量体系：企业需完善质量风险管理，覆盖全生命周期合规管理。
- 加速跟进先进监管理念：借鉴CRLs案例，掌握FDA审评尺度，企业可作为预审清单提升申报成功率。
- 加强宣传与引导：我国已建立药审云课堂、共性问题专栏等渠道，可计划公布共性缺陷，引导企业完善药学研究，提高审评效率。
