肺癌是我国发病率和死亡率均位居前列的恶性肿瘤之一，给患者及医疗体系带来沉重负担。其中，小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）作为一种高度侵袭性的肺癌亚型，长期面临治疗手段有限及预后不佳的临床挑战，尤其在一线治疗进展后，患者后续治疗选择更为有限。
近年来，随着对SCLC分子生物学特征的深入研究，DLL3靶点的发现为该领域探索新的治疗策略提供了重要方向。
2026年4月，全球首款靶向DLL3/CD3的双特异性T细胞衔接器——塔拉妥单抗获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准用于治疗既往接受过至少2种系统性治疗（包括含铂化疗）失败的广泛期小细胞肺癌成人患者。值此之际，医脉通特别邀请北京大学人民医院燕翔教授与同济大学附属上海市肺科医院何雅億教授围绕塔拉妥单抗在ES-SCLC治疗中作用机制与相关研究成果展开深度解读，本文对此进行了详细梳理，以飨读者。
SCLC是肺癌中恶性程度最高的病理亚型之一，约占我国肺癌发病总数的15%～20％，发病隐匿且与吸烟高度相关，临床中70%以上的患者初诊时已进展至ES-SCLC[1]。谈及ES-SCLC的临床诊疗现状，燕翔教授指出，SCLC疾病恶性程度远超非小细胞肺癌（NSCLC），诊疗痛点尤为突出，一线免化联合治疗虽为标准方案，但患者极易短期内进展，二线治疗疗效短暂、获益有限，在后线治疗中更是长期缺乏有效治疗手段，堪称“一板斧”式治疗困境。
既往研究显示，近40年来化疗时代SCLC患者的生存改善甚微，其5年生存率仅从2.8%提升至7.2%，远低于其他肺癌亚型，且超过90%的患者会在初始治疗后短期内出现复发转移，预后极差[2,3]。燕翔教授表示，相较于晚期NSCLC患者接受靶向、免疫治疗获得的长期生存获益，ES-SCLC诊疗长期止步于短期生存，临床仅敢追求2年生存率，5年生存更是遥不可及。
更为关键的是，相较于NSCLC，SCLC的精准诊疗发展严重滞后，长期以来未发现可靶向的驱动基因突变，多项针对VEGF、PARP、mTOR等靶点的III期临床试验均以失败告终，PD-L1表达、肿瘤突变负荷（TMB）等常用生物标志物对SCLC免疫治疗的疗效预测价值有限[4,5]。此外，燕翔教授补充道，铂耐药复发、脑转移、多线经治等难治性SCLC人群，因肿瘤异质性、免疫微环境缺陷等问题，治疗难度进一步升级，探索高效、低毒、普适性强的创新疗法，成为SCLC临床诊疗最迫切的未满足需求。
何雅億教授指出，塔拉妥单抗通过双特异性分子结构设计，同时结合DLL3和CD3分子，能够在肿瘤细胞与T细胞之间建立连接，从而介导T细胞对肿瘤细胞的杀伤作用。破局核心是从根源破解传统免疫疗法在 SCLC “冷肿瘤” 中的双重病理屏障：
•免疫隐身：SCLC细胞 MHC I类分子下调、抗原呈递障碍，导致T细胞无法识别；
•免疫荒漠：SCLC肿瘤微环境CD8+T细胞浸润极少，缺乏抗肿瘤效应兵力。
传统PD-(L)1抑制剂仅能解除免疫抑制，但存在T细胞不足、肿瘤识别困难的被动局限[1,6-10]。作为全球首个且目前*唯一获批的实体瘤TCE，塔拉妥单抗以全新“定向免疫”机制突破上述瓶颈，构建 “锁靶 - 桥接 - 爆破 - 记忆” 完整抗肿瘤体系，具备四大核心优势：
图1 塔拉妥单抗抗肿瘤作用机制
DLL3是SCLC理想治疗靶点，是肿瘤免疫“隐身”时无法隐匿的精准坐标：其在85%~96%的SCLC细胞中高表达，且表达稳定。塔拉妥单抗通过识别该靶点，可绕开MHC限制破解免疫隐身，精准杀伤肿瘤，从而兼顾疗效与安全性[1,6-10]。
塔拉妥单抗结合T细胞表面的CD3分子，有效激活T细胞的同时募集T细胞至肿瘤微环境，为“免疫荒漠”输送充足的“作战兵力”，从而彻底打破SCLC免疫荒漠困境，将SCLC由“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”[1,6-10]。
被塔拉妥单抗募集并激活的T细胞可定向释放穿孔素和颗粒酶，诱导肿瘤细胞凋亡，同时还可触发旁观者效应，杀伤周围肿瘤细胞，进一步扩大杀伤范围，实现对肿瘤病灶全域的高效清剿[1,6-10]。
被塔拉妥单抗激活的T细胞在发挥上述抗肿瘤效应的同时，会大量增殖并分化为记忆T细胞，形成可重复的激活与杀伤机制，从而为患者提供长期的抗肿瘤免疫保护，实现长期生存获益[1,6-10]。
通过上述一系列连锁作用机制，塔拉妥单抗彻底重塑了SCLC肿瘤免疫微环境，从而为推动SCLC治疗范式实现由“缺乏有效干预手段”向“精准化、持久性临床应答”的关键性转变奠定了坚实基础，何雅億教授总结道。
塔拉妥单抗能够在国内顺利获批，主要基于DeLLphi-301研究和DeLLphi-307研究。DeLLphi-301研究是一项开放标签、国际多中心II期临床试验，2024世界肺癌大会（WCLC）公布的DeLLphi-301研究长期随访数据显示，中位随访20.7个月时，塔拉妥单抗10mg临床推荐剂量组患者中位总生存期（mOS）达到15.2个月，18个月OS率高达46.0%，无论铂敏感或铂耐药人群，均能从塔拉妥单抗治疗中获得相似的生存获益[11]。
此外，DeLLphi-301研究首次中期分析结果显示，塔拉妥单抗10mg临床推荐剂量组的客观缓解率（ORR）达40%，疾病控制率（DCR）为70%，随后公布的延长随访数据提示，患者中位缓解持续时间（DoR）达9.7个月，证明塔拉妥单抗可为患者提供深而持久的肿瘤缓解[11,12]。
DeLLphi-307作为中国桥接研究为塔拉妥单抗本土临床应用提供坚实证据。疗效方面，患者cORR为39%，中位至缓解时间（mTTR）仅1.3个月，mOS和mDoR目前尚未达到，不仅起效迅速，疗效持久，且患者获益与全球患者高度一致，充分证明塔拉妥单抗的疗效和安全性不存在人种差异[13]。
图4 DeLLphi-307研究患者OS数据
对于塔拉妥单抗在DeLLphi-301&307研究中所取得的卓越数据，燕翔教授解读道，该药的获批上市很好地改善了SCLC后线治疗困境，DeLLphi-301&307研究作为聚焦既往接受过多种系统性治疗患者群体的临床研究，均提示塔拉妥单抗在治疗此类难治性人群中具有较高的ORR，更难能可贵的是患者中位OS超过了15个月，不仅有力地证实了其卓越的临床疗效，更为临床医生与患者提供了坚实的治疗信心。
何雅億教授指出，塔拉妥单抗为SCLC诊疗提供了突破性武器，临床需聚焦三大核心要点最大化其治疗价值：
首先是适用人群广泛。塔拉妥单抗目前适用于既往接受过至少两线系统治疗的ES-SCLC患者。研究显示，不同DLL3表达水平患者均可能获益，建议在患者一般状况允许时尽早评估治疗机会。
其次是构建科学、系统且具有前瞻性的不良反应管理体系。DeLLphi系列研究为该药建立了可复制的标准化安全管理体系。其核心不良事件CRS绝大多数为1~2级；通过精准预处理、全程动态监测与分级干预，可实现不良反应“可预测、可管理、可逆转”，为临床规范推广奠定基础。
最后是合理规划治疗排兵布阵，探索全病程应用潜力。塔拉妥单抗已确立ES-SCLC后线治疗优选地位，应用场景正向二线、一线治疗及局限期SCLC（LS-SCLC）巩固治疗全面拓展。DeLLphi-304 研究证实，其二线治疗mOS达13.6个月，死亡风险降低 40%，有望成为二线标准方案；DeLLphi-303研究显示，其联合PD-L1抑制剂用于一线维持治疗，mOS达25.3个月，在一线诱导+维持模式中，mPFS达10.3个月[16,17]。
图5 DeLLphi-304研究患者OS数据
目前针对一线治疗的III期DeLLphi-305、DeLLphi-312研究正在稳步推进，DeLLphi-306研究正在评估塔拉妥单抗用于LS-SCLC巩固治疗的临床价值，随着更多研究数据的积累，塔拉妥单抗有望推动SCLC治疗策略及全程管理模式的进一步优化。
*：截至稿件发布当天
燕翔 教授
北京大学人民医院肺癌中心副主任 日间诊疗区主持工作
博士 副主任医师 副教授 硕士研究生导师
中国抗癌协会（CACA）青年理事会理事
中国抗癌协会（CACA）肺癌专委会委员
中国肿瘤临床学会（CSCO）青年委员会委员
北京癌症防治学会肺癌免疫治疗专业委员会常务委员
中国研究型医院学会分子肿瘤与免疫治疗专业学会 委员
MDACC访问学者
长期工作于临床一线并致力于肿瘤基础、临床及转化研究，主持国自然面上基金、国自然青年基金等科研项目，发表SCI论文30余篇
何雅億 教授
同济大学附属上海市肺科医院
肿瘤科主任医师 教授 博士生导师 南京大学博士后
科教处处长
上海市高端科学仪器技术创新中心副主任、临床研发中心主任
上海市质谱仪器工程技术研究中心转化中心主任
国家重点研发计划青年首席科学家
中国科协高端科技创新青年智库
工信部“揭榜挂帅”项目负责人
国家卫健委四大慢病课题负责人
CSCO “35 under 35”最具潜力肿瘤医生
东方英才计划拔尖项目
上海市银蛇奖
上海市浦江人才
上海市青年拔尖人才
上海市曙光学者
上海医树奖青年科技创新奖
国际肺癌研究协会（IASLC）学者奖
中华医学会核医学分会委员会科普与信息传媒工作委员会 委员
International Association for Holistic Integrative Medicine （IAHIM）理事
上海市医学会整合医学分会 副会长
CACA小细胞肺癌专委会 副主委
CACA肿瘤标志物专委会青委会 副主委
CACA肺癌整合防筛专委会 常委
上海市女医师学会肺癌专委会 常委
Cancer Nexus 副主编
国家自然科学基金评审专家
撰写：Leon
审校：Leon
排版：Atai
执行：Atai