5月11日，江苏大学附属武进医院/江苏大学医学院研究团队合作共同在期刊《Advanced Science》上发表了题为“Small Extracellular Vesicles-Derived Circ6718 Unlocks Stromal Remodeling and Serves as a Biomarker in Gastric Cancer”的研究论文，本研究中发现，在胃癌患者中，sEVs-hsa_circ_0006718（环状 RNA 6718）的表达显著升高。sEVs-circ6718 水平的升高与临床分期、远处转移以及不良预后相关，这证实了其在胃癌（GC）中作为早期诊断和预后指标的实用性。从机制上讲，circ6718 作为一种竞争性内源性 RNA（ceRNA），通过捕获 hsa-miR-561-3p 而发挥作用，从而抑制 SAAL1的表达。SAAL1 增强了 PRRX1的转录活性，后者直接激活 TGFβ1 启动子。因此，TGFβ1/Smad2/3 信号通路促使 GC-MSCs（胃癌间充质干细胞）向癌相关成纤维细胞（CAFs）进行转分化——促进基质重塑和肿瘤侵袭性。本研究揭示了胃癌进展中的一种新的 sEVs-circRNA 介导的轴，展示了其在诊断和靶向治疗方面的双重实用性。
胃癌微环境中MSCs-CAFs轴：肿瘤进展的关键驱动因素与治疗新靶点
01
胃癌（GC）是全球第五大常见癌症，也是癌症相关死亡的第四大原因。由于早期疾病无症状且缺乏可靠的生物标志物，胃癌往往在晚期才被诊断出来。这凸显了迫切需要识别更有效的生物标志物和治疗靶点，以实现胃癌的早期检测和治疗。肿瘤微环境（TME）是一个高度动态且异质性的生态位，由肿瘤细胞和各种非恶性细胞类型组成，包括免疫细胞、内皮细胞以及成纤维细胞等基质成分。在这些成分中，癌相关成纤维细胞（CAFs）是主要的细胞成分，通过细胞外基质重塑、促进血管生成、调节免疫反应以及增强肿瘤侵袭和转移等方式，积极促进肿瘤进展。此外，基质中的间充质基质细胞（MSCs）对肿瘤的发生和发展也有显著贡献。招募来的间充质干细胞（MSCs）可在转化生长因子-β（TGF-β）信号通路的驱动下分化为癌相关成纤维细胞（CAFs），这使得MSCs-CAFs轴成为极具前景的治疗靶点。
经siRNA工程化修饰的HEK293T小细胞外囊泡抑制胃癌的生长与转移
02
在异种移植小鼠模型中，与 PBS 和 sEVs@si NC 处理组相比，sEVs@circ6718 si 处理组的肿瘤重量和体积显著降低，肿瘤组织中 circ6718 水平也有所下调。免疫组化和蛋白质印迹分析结果表明，sEVs@circ6718 si 处理组的 Ki67、SAAL1 和 PRRX1 阳性增殖细胞数量少于其他两组。此外，在裸鼠腹腔转移瘤模型中，sEVs@circ6718 si 处理组的肝和肠转移瘤结节数量明显少于其他两组。为了评估 sEVs@circ6718 si 的治疗效果，研究人员在不同时间点从裸鼠中提取血清进行分析。结果表明，sEVs@circ6718 si 的荧光强度在 48 小时内仍可检测到。免疫组化和蛋白质印迹检测表明，sEVs@circ6718 si 处理组的 N-钙黏蛋白和波形蛋白阳性增殖细胞数量减少，而 E-钙黏蛋白阳性增殖细胞数量增加。安全性实验表明，sEVs@circ6718 si 对裸鼠的主要器官没有显著的不良影响。总之，这些结果表明 sEVs@circ6718 si 在体外和体内均能有效抑制胃癌的生长和转移，且未观察到全身毒性。
Circ6718 siRNA 工程化 sEVs 在体内抑制胃癌进展
结论
03
总之，本研究阐明了 circ6718 通过hsa-miR-561-3p/SAAL1/PRRX1/TGFβ1 轴在胃癌进展中的作用以及由 sEVs 激活介导的胃癌间充质干细胞的激活，将其定位为潜在的生物标志物和治疗靶点。
参考资料：
https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202521334
