JCO正式见刊！“双艾组合”为难治性脊索瘤患者带来新曙光

脊索瘤作为一类好发于颅底、骶骨与脊柱的罕见恶性骨肿瘤，生长缓慢但侵袭性极强。目前，手术切除仍是主要治疗手段，术后局部复发率超50%，5年生存率仅65%-70%^[2]。传统化疗疗效有限^[3]，靶向单药最佳客观缓解率（ORR）仅约3.7%^[4-8]，ICI单药ORR仅约12%^[9]，晚期与难治性脊索瘤长期缺乏有效标准治疗方案，临床亟需新型治疗策略。

抗血管生成药物与ICI具有协同抗肿瘤作用。一方面，抗血管生成药物可诱导肿瘤血管正常化，改善缺氧微环境，促进效应T细胞浸润，同时下调PD-L1表达并重塑免疫抑制微环境；另一方面，ICI可恢复T细胞抗肿瘤活性，两者形成互补效应，既增强免疫杀伤又优化药物递送与微环境重塑，有效克服单药耐药问题^[10]。既往研究已证实，该联合方案在晚期肾细胞癌、肝细胞癌等多个癌种中能显著延长患者生存期并提高ORR，已成为多种实体瘤的重要探索方向^[11,12]。

阿帕替尼是一种选择性靶向血管内皮生长因子受体2（VEGFR2）的小分子酪氨酸激酶抑制剂，在既往单药治疗脊索瘤的研究中已展现出较优的临床疗效且安全性可控^[1,13]。卡瑞利珠单抗是一种高亲和力人源化抗PD-1单克隆抗体，已被证实在多种肿瘤中疗效显著^[1,14]。因此，为破解难治性脊索瘤治疗困境，上海长征医院肖建如教授、杨诚教授团队开展了一项前瞻性II期临床研究，证实了“双艾组合”在难治性脊索瘤中的治疗潜力^[1]。

本研究是一项研究者发起的、单中心、单臂、II期临床试验^[1]，共纳入33例经组织学确诊的难治性脊索瘤患者（不可切除或不宜接受根治性手术），入组前6个月内影像学证实疾病进展，所有患者均接受卡瑞利珠单抗（200mg，静脉注射，每2周一次）联合阿帕替尼（250mg/500mg，每日交替口服）治疗，4周为一周期，直至疾病进展、不可耐受毒性、患者停药或无临床获益。主要终点为基于实体瘤疗效评价标准（RECIST）1.1评估的ORR。次要终点包括基于Choi标准评估的ORR、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、疾病控制率（DCR）、中位缓解持续时间（mDoR）、安全性以及生活质量等。探索性终点为与疗效相关的潜在生物标志物。

33例符合入组标准并纳入疗效与安全性分析的患者中，男性20例（60.6%），女性13例（39.4%），中位年龄56岁。肿瘤部位以骶骨（48.5%）和活动脊柱（51.5%）为主，81.8%的患者有手术史，30.3%有放疗史。截止2025年5月31日，中位随访时间为20.8个月，12例患者（36.4%）仍在接受治疗。

• 疗效突破：ORR和DCR提高

基于RECIST 1.1标准评估：ORR为24.2%（8/33，95%CI,11.1-42.3，图1）。DCR为90.9%（30/33），23例患者（69.7%）出现肿瘤病灶缩小。中位至缓解时间（mTTR）为6个月，mDoR尚未达到。

图1 肿瘤缓解情况

基于Choi标准评估：ORR为48.5%（16/33，95%CI,30.8-66.5）。DCR为81.8%（27/33）。mTTR为2.5个月，mDoR为22.2个月（95%CI,12.5-未达到）。

• 生存获益：PFS延长

基于RECIST 1.1标准评估：中位PFS为28.4个月（95%CI,13.53-43.28），6个月和12个月PFS率分别为84.4%和70.0%（图2）。

基于Choi标准评估：中位PFS为15.3个月（95%CI,7.03-23.57），6个月和12个月PFS率分别为78.3%和69.1%（图2）。

截至数据截止日期，中位OS未达到。

图2 无进展生存期

• 生活质量提升：快速缓解疼痛，改善临床症状

患者的疼痛程度在治疗早期即出现显著改善。平均最大疼痛评分从基线的7.36显著下降至2个月时的5.28（P < 0.001，图3）；平均中位疼痛评分从基线的4.18显著下降至2个月时的3.00（P < 0.001，图3）。值得注意的是，在基线有症状且至6个月时仍未进展的患者中，尤其是达到部分缓解（PR）的患者，其简明疼痛量表（BPI）评分显著降低。

图3 BPI评分随时间的变化

• 生物标志物分析：CDKN2A基因变异提示预后不良

在20例完成二代测序（NGS）分析的患者中，最常见的基因变异为CDKN2A拷贝数缺失（CND，6例，30%）。6例CDKN2A CND患者中仅33.3%达到疾病稳定（SD），66.7%为疾病进展（PD）；而在14例CDKN2A正常患者中71.4%达到PR，28.6%为SD（P < 0.001，图4）。CDKN2A CND患者的PFS显著劣于CDKN2A正常患者（P < 0.001，图4）。

图4 NGS分析中肿瘤缓解情况与PFS对比

在26例完成荧光原位杂交（FISH）分析的患者中，10例（38.5%）检测到CDKN2A纯合缺失（HD），16例（61.5%）为非纯合缺失状态。在CDKN2A HD患者中仅10%达到PR，50%为SD，40%为PD；而非CDKN2A HD患者中75%达到PR，18.8%为SD，6.2%为PD（P=0.004，图5）。CDKN2A HD患者的PFS显著劣于CDKN2A正常患者（P = 0.014，图5）。

图5 FISH分析中肿瘤缓解情况与PFS对比

在18例同时具有NGS和FISH数据的患者中，5例同时存在CDKN2A CND/HD，10例两者均无。在CDKN2A CND/HD患者中，中位PFS为4.3个月（95%CI,2.37-6.23），而在CDKN2A正常患者中，中位PFS未达到。CDKN2A CND/HD患者的疾病进展率显著更高（50.0% vs 0%，P = 0.006），PFS显著更短（P = 0.046），提示CDKN2A CND/HD可能是该方案预后不良的潜在生物标志物。

图6 CDKN2A CND/HD与非CND/HD患者的PFS对比

本研究是首个前瞻性评估PD-1抑制剂（卡瑞利珠单抗）联合抗血管生成药物（阿帕替尼）治疗难治性脊索瘤的临床试验，结果显示该联合方案展现出令人鼓舞的抗肿瘤活性和可控的安全性。疗效方面，根据RECIST 1.1标准，ORR达24.2%，显著优于既往PD-1单药治疗（≤12%）或抗血管生成单药治疗（≤3.7%）的疗效数据；中位PFS长达28.4个月，为患者带来了持久的生存获益。采用更适配脊索瘤惰性生长特性的Choi标准评估时，ORR进一步提升至48.5%，mDoR达22.2个月。安全性方面，治疗相关不良事件整体可控，最常见的3-4级事件为肝酶升高和蛋白尿，未发生治疗相关死亡，联合用药的耐受性良好。值得注意的是，反应性皮肤毛细血管内皮增生的发生率为21.3%，显著低于卡瑞利珠单抗单药治疗的历史数据，提示联合阿帕替尼可能降低了这一不良事件的发生风险。此外，本研究首次证实，CDKN2A拷贝数缺失或纯合缺失与更差的临床预后显著相关，可作为该联合方案的潜在不良预后生物标志物，为难治性脊索瘤患者的个体化治疗选择、疗效预测及分层管理提供重要参考依据。尽管本研究存在单中心、单臂设计等局限性，但总体而言，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼为难治性脊索瘤提供了一种有效且安全的新型治疗选择。