在 2026 年美国癌症研究协会（ AACR ）年会上，中国科学院杭州医学研究所郭鹏、陆叶研究员联合重庆医科大学附属第二医院何大维教授、浙江省人民医院杨柳教授、浙江省肿瘤医院方美玉、韦青、吴杰教授团队及合作伙伴，以口头报告形式发布最新研究成果。该研究聚焦抗体偶联药物（ ADC ）相关间质性肺病（ ILD ）的发生机制与风险预警， 提出以 血清透明质酸 （ HA ）为核心的联合纤维化标志物组合，有望成为预测 ADC 相关 ILD 的临床有效标志物 ，为 ADC 治疗的安全性监测与伴随诊断提供了新的科学依据。
来源： AACR
ADC 疗效快速突破， ILD 仍是临床应用中的关键安全性挑战
以 Trastuzumab deruxtecan （ T-DXd ）为代表的 ADC 药物，近年来在 HER2 阳性及 HER2 低表达肿瘤治疗中持续取得突破，已成为实体瘤精准治疗的重要代表药物之一。但与此同时， ADC 相关 ILD 仍是限制其进一步广泛应用的重要不良反应，严重时甚至可能危及生命。近期 B7H3 等新靶点 ADC 在临床试验中亦多次出现致死性 ADC 相关 ILD 事件。因此，建立可靠的风险预测手段和早期监测体系，已成为当前 ADC 临床应用和安全性管理中的关键问题。
罕见肿瘤研究破冰，开启 “ 年龄依赖性肺易感性 ” 新视角
围绕这一临床难题，研究团队首先从罕见肿瘤临床研究中捕捉到关键线索。浙江省肿瘤医院方美玉教授团队在 T-DXd 治疗青少年结缔组织增生性小圆细胞肿瘤（ DSRCT ）患者过程中观察到， ADC 相关 间质性肺炎 发生率为 0% ，明显低于成年肿瘤患者中约 16% 的既往报道水平。类似结果也见于美国 PEPN1924 研究 [ 1 ] ， 在接受 T-DXd 治疗的骨肉瘤年轻患者中同样未见明确 ILD 发生。基于中美两项临床观察的一致提示，研究团队提出， ADC 相关间质性肺炎可能存在 “ 年龄依赖性肺易感性 ” ，并以此为突破口进一步开展机制研究。
动物模型进一步验证：年轻个体对 ADC 肺毒性更不易感
为验证上述临床发现，研究团队进一步建立了幼年与成年小鼠对照模型。结果显示， T-DXd 相关肺损伤呈现出明确的年龄差异：成年小鼠更容易出现 ADC 相关间质性肺炎表型，而幼年小鼠则表现出显著更低的肺毒性易感性。这一结果与前述临床观察相互印证，进一步支持了 “ 年龄依赖性肺易感性 ” 的判断，也提示年龄并非单纯的人群背景因素，而可能是影响 ADC 相关 ILD 发生风险的重要生物学变量。
单细胞测序揭示：血管损伤与 ECM 重塑共同推动 ILD 进展
为进一步解析这种年龄差异背后的生物学机制，研究团队结合单细胞 RNA 测序，对幼年和成年肺组织进行了系统比较。结果显示，幼年肺组织中的肺泡巨噬细胞在数量和成熟状态上均不同于成年肺组织；在 T-DXd 刺激下，成年肺组织更容易出现向炎症相关状态转化的巨噬细胞群体，并伴随肺血管内皮激活、血管损伤以及细胞外基质重塑等一系列下游变化，而这些改变在幼年肺组织中则明显较弱。基于此，研究团队提出， 肺泡巨噬细胞介导的炎症反应，联合血管屏障受损和细胞外基质（ ECM ）重塑，可能共同构成 ADC 相关 ILD 进展的关键病理链条。
探索性临床研究取得突破： HA 联合模型显示良好 ILD 预测效能
在机制研究之外，本项工作更具临床转化意义的亮点之一，是围绕血清标志物开展的探索性临床研究。浙江省人民医院杨柳教授、重庆医科大学附属第二医院何大维教授和浙江省肿瘤医院吴杰教授团队合作基于 ADC 相关 ILD 患者样本，进一步构建了纤维化相关血清指标联合模型。结果表明， 优化后的血清标志物组合在 ADC 相关 ILD 风险识别中表现出较好的预测效能， AUC 达到 93% ，灵敏度为 90% ，特异性为 85% 。
病例动态监测进一步显示：在胸部 CT 尚未出现明确 ILD 影像学异常时，患者血清 透明质酸 水平已呈进行性升高；直至 CT 上出现明确 ILD 早期病变时，该指标已升至正常上限的 10 余倍。这提示， 血清透明质酸的异常升高显著早于影像学 ILD 表现，可作为 ADC 相关 ILD 的早期预警标志物 ，为临床及时干预、改善患者预后争取宝贵的时间窗口。
图 1. 患者治疗随访期间肺部影像学及血清透明质酸变化 （由研究团队提供）
值得注意的是，该检测方案可直接依托国内临床使用的 肝纤维化四项 血清标志物检测体系开展，具有检测路径成熟、操作简便、成本较低、易于推广等优势，因此具备较强的临床转化可行性和应用效率。相比影像学改变往往滞后于组织损伤发生，血清标志物检测具有无创、便捷、可动态监测等特点，更适合作为 ADC 治疗过程中的风险预警工具。研究团队认为，基于透明质酸的联合血清指标组合，有望帮助临床更早识别高风险患者，提升 ADC 安全性管理水平。
IVIG 治疗 获临床验证，为治疗 ADC 相关 ILD 提供新路径
此前，该团队已于 2025 年报道过 ADC 诱导间质性肺炎的关键 生物学机制 [ 2 ] ，明确肺部血管旁肺泡巨噬细胞脱靶摄取 T-DXd 是导致 ADC 相关 ILD 的主要原因，并提出采用静脉注射丙种球蛋白（ IVIG ）或 ADC 母本抗体（曲妥珠单抗）对肺泡巨噬细胞进行免疫抑制的治疗方案，且已在动物模型中完成有效性验证。
来源： Chest 2026, 169(3):e89-e91
令人欣喜的是， 2026 年 3 月，加拿大麦克马斯特大学（ McMaster University ）的 Colin Adams 医生采用 IVIG 治疗方案，成功治愈世界首例四级 ADC 诱导 ILD 患者，进一步证实了该治疗策略的临床可行性，为 ADC 相关 ILD 的临床治疗提供了有效治疗方案 [ 3 ] 。
参考文献：
[1] Reed, D. R. et al. PEPN1924, A Phase II Study of Trastuzumab Deruxtecan in Patients With Recurrent Human Epidermal Growth Factor Receptor 2+ Osteosarcoma: A Children’s Oncology Group Pediatric Early-Phase Clinical Trial Network Study. JCO Oncol Adv e2500094 (2025) doi:10.1200/OA-25-00094.
[2] Wei, Q. et al. Perivascular Niche-Resident Alveolar Macrophages Promote Interstitial Pneumonitis Related to Trastuzumab Deruxtecan Treatment. Cancer Res 85 , 2081–2099 (2025).
[3] Abbasi, S. A., DeCarolis, M., Mohan, S. & Adams, C. J. A 49-Year-Old Woman With Trastuzumab-Deruxtecan-Induced Pneumonitis Responsive to IV Immunoglobulin Therapy After Failed Steroid Treatment. CHEST 169 , e89–e91 (2026).