在医学界，鼻咽癌（NPC）一直有着一个令人费解的标签——“广东癌”。 尽管引起该病的爱泼斯坦-巴尔病毒（EBV）在全球超过95%的成年人中都有感染，但这种癌症却极具地域性：全球近一半的病例竟集中在仅占世界人口2%的中国南方（尤其是广东、广西）。
如今我们已经了解，癌症的发生与遗传、病原体变异和环境因素有关，但这无法解释，为何同样的病毒，却只在中国南方这个特定人群中诱发高致癌风险呢？
今日，《自然》杂志发表研究，揭开了这一谜题背后的真相。研究团队来自我国中山大学癌症中心、新加坡科学技术研究院、中科院动物研究所、哥伦比亚大学等机构。
研究者们发现，中国南方鼻咽癌高发并非由单一因素决定，而是人类HLA-A*11:01等位基因的缺失与EBV高危变异株85841G二者交互驱动，二者联合与鼻咽癌风险增加17.6倍有关。 这一风险组合覆盖了南方20.5%的人口，却贡献了约47%的病例。
研究发现，85841G产生了一个可被 HLA-A*11:01高亲和呈递的新肽段 ，能诱导强效的CD8⁺T细胞杀伤。
也就难怪HLA-A*11:01缺失+85841G会成为高致癌风险组合了。
EBV是一种终身潜伏的γ-疱疹病毒，全球成人携带率超过95%。EBV与鼻咽癌关系明确，它是几乎所有鼻咽癌病例的共同特征，尤其是未分化型鼻咽癌；机制上，EBV可表达多种致癌相关蛋白，与其他遗传和环境因素共同驱动鼻咽癌发生。
为了找到华南鼻咽癌高发背后的原因，研究者首先对比了鼻咽癌患者和健康对照的基因组样本，共计3522份，尝试寻找会因为鼻咽癌相关高危EBV存在而风险骤变的人类风险基因。最终，研究者锁定了位于人类染色体6p21上的HLA，基因水平上 HLA-A*11:01 展现出了最为显著的交互效应。
研究者进一步分析了734份匹配的EBV基因组，寻找与HLA-A*11:01交互最强的突变， 在病毒的17余万个碱基位点中，SNP 85841A>G脱颖而出，成为了那个驱动风险的关键“开关”。
机制分析发现，85841G变异导致EBV的EBNA3B蛋白发生氨基酸置换，产生了一个名为VVILENVSR（VVI）的多肽片段。该多肽与宿主HLA-A*11:01亲和力极高（Kd = 8.5 μM），可激活CD8 + T细胞去杀伤被EBV感染的B细胞，从而降低病毒载量，预防癌症发生。
分析数据显示，如果一个人既缺乏HLA-A*11:01，又感染了携带85841G变异的高危EBV株，其患鼻咽癌的风险竟然会暴增17.6倍。
研究者还对85841G变异病毒株的起源进行了追溯，发现其来自约四千年前南北EBV基因重组，并在华南地区迅速扩张，形成了极具地域特点的鼻咽癌流行格局。
研究者指出，85841G变异株和HLA-A*11:01缺失的发现，为地区特异的癌症筛查策略提供了理论基础。原则上，减少高风险EBV暴露可预防约78%病例，为华南地区每年减少32000例新增病例。