化学仿制药制剂研究 —— 问题（Q）与答复（A）提炼
一、共性问题与官方答复
问题 1：进行化学药品多规格处方比例相似性比较时的关注事项？
答复：遵循 BE 指导原则中 “不同规格之间所有活性和非活性组分组成比例相似” 的要求。
高活性药物指活性成分在片芯 / 胶囊内容物占比＜5%，活性成分需包含化合物所有基团（如苯磺酸氨氯地平按苯磺酸氨氯地平计）。
问题 2：化学药品稳定性研究的常见问题？
答复：未参照参比制剂贮藏条件开展稳定性考察，如参比制剂要求≤30℃保存，自研却用 25℃长期试验；应按 30℃开展长期稳定试验，并关注稳定性趋势、有效期拟定与延长。
问题 3：批件明确要求补充研究后按补充申请申报，评估风险小可否备案？
答复：不可以。批件明确要求补充申请的，说明研究不完善，需按要求申报补充申请，保证产品安全、有效、质量可控（如亚硝胺杂质研究）。
二、文档内典型问题（Q）与对应答复 / 结论（A）
1. 处方研究：辅料种类及用量
Q：仿制药辅料种类与用量是否必须和参比制剂完全一致？
A：注射剂、滴眼剂、吸入液体制剂、鼻用喷雾剂：
通常 95%~105% 一致；抑菌剂、缓冲剂等特定辅料可不同，需合理依据。 口服固体制剂 / 混悬剂、皮肤外用制剂：基本 95%~105% 一致，基于多学科评估。 ICH M9 / 口服溶液剂：影响吸收辅料种类一致，用量 ±10% 以内。
Q：处方研究中辅料调研与检测常见问题？
A：问题：参比辅料调研不详实、复杂辅料未系统表征、用量检测方法专属性 / 准确性差。
建议：多渠道调研 + 逆向工程；多手段表征复杂辅料结构与功能；多方法验证辅料用量检测。
2. 处方研究：多规格处方相似性
Q：多规格仿制药如何判定处方相似，能否豁免 BE？
A：常释制剂：组分比例完全相同 / 基本相同（中等变更范围内）；不相似需充分理由。
调释制剂：比例完全相同；不完全相同需证明合理且匹配释放机制。 高活性药物（API 占比＜5%）：片重差异≤10%，辅料相同，仅调整 API 与部分辅料用量。 案例：5mg/10mg 片剂因非高活性、处方比例不匹配，5mg 规格不得豁免 BE。
3. 工艺研究：工艺调整
Q：大小规格等比例处方、溶出相似，可否豁免小规格 BE？
A：不可。若大小规格原料药粒度控制差异大，且粒度显著影响溶出等关键质量属性，属于重大工艺变更，不支持豁免 BE。
4. 工艺研究：商业化批量
Q：罕见病适应症口服固体制剂，BE 批 / 注册批 2 万片是否合规？
A：不合规。仅部分适应症为罕见病时，仍需满足最低 10 万片注册批批量要求。
5. 工艺研究：生产线匹配性
Q：小剂量注射液注册批配液 30L，仅灌装 1/3，其余废弃是否合规？
A：不合规。灌装量≤2.0ml 注射液，注册批批量不低于 30L（包装后），不含刻意废弃药液；需优化工艺与设备满足要求。
6. 工艺研究：工艺控制
Q：渗透泵缓释片需重点控制哪些工艺参数？
A：片芯：片厚、硬度、脆碎度、含量均匀度。
包衣：温度、风量、转速、雾化压力、包衣增重、老化条件。 激光打孔：孔径、孔深、位置、数量，设剔废原则并做挑战试验。
7. 质量研究：主成分与辅料杂质
Q：主成分与辅料易产生哪些杂质？
A：酯化、氧化、美拉德、醛类缩合、水解、亚硝化反应杂质，需针对性研究控制。
8. 质量研究：溶出曲线
Q：BE 批与工艺验证批溶出 f2 均＞50，是否可直接认可？
A：不可。需评估批间溶出均一性，若前期取样点差异大，需确认工艺稳健性与关键控制点。
Q：肠溶片溶出 RSD 大，仍用 f2 法是否合适？
A：不合适。需分析 RSD 大原因，确认素片溶出；采用拔靴法、马氏距离法等多种方法评价相似性。
9. 质量研究：亚硝胺杂质（NDSRIs）
Q：制剂中亚硝胺杂质如何管控？
A：开展风险评估，用高灵敏方法检测，结合多批次与稳定性数据制定控制策略，必要时订入注册标准。
10. 质量研究：洋葱伯克霍尔德菌群（Bcc）
Q：水性基质外用凝胶是否需研究 Bcc？
A：需要。吸入、皮肤 / 鼻腔给药水性基质非无菌制剂，需做 Bcc 风险管理与控制，必要时订入标准。
11. 包材：密封性
Q：注射剂仅做实验室密封性验证，商业化方法未验证是否可行？
A：不可行。商业化生产密封性检查方法需验证，灵敏度不低于微生物挑战法；委托研究需做方法转移验证。
12. 包材：相容性
Q：滴眼液包材相容性仅考察瓶身组件是否足够？
A：不足够。多剂量滴眼液需考察标签、油墨相容性；单剂量标签远离药液可基于风险豁免。
13. 稳定性研究：放置条件
Q：参比制剂贮藏≤30℃，自研用 40℃加速 / 25℃长期是否合规？
A：不合规。应按30℃开展长期稳定性试验，匹配参比贮藏条件。
14. OTC：说明书与标签
Q：OTC 说明书与标签有哪些核心要求？
A：首轮审评同步核准，标注 OTC 类别；提示语、禁忌、注意事项需加粗。成份、规格用中文，不用单位符号；内 / 外标签标注 OTC 标识与提示语。
15. 境外药品备案：不通过情形
Q：境外药品备案常见失败原因？
A：中等变更未按要求提交研究资料。
重大变更（如放宽原料药内控标准）误用备案。 批件明确要求补充申请，仍按备案申报。
