近年来，越来越多的证据表明，血小板不仅参与凝血，还在感染和炎症性疾病中介导免疫相关的组织损伤，这种现象被称为 血栓炎症 （ thrombo-inflammation ） 。 αIIbβ3 （又称 GPIIb/IIIa ） 是血小板表面最主要的 整合素 ，长期以来被认为是止血和血栓形成的核心分子 【 1 ， 2 】 。 尽管已知血小板在炎症中发挥作用，但其具体效应机制尚不明确 【 3 ， 4 】 。特别是 αIIbβ3 如何在炎症条件下 介 导血小板功能改变，以及它是否直接参与免疫激活和组织损伤，仍缺乏系统研究 。

近日，德国维尔茨堡大学医院实验生物医学研究所 Bernhard Nieswandt 团队在 Science 上发表了题为 Platelet-derived integrin and tetraspanin-enriched tethers exacerbate severe inflammation 的文章。研究发现 血小板在炎症条件下通过 αIIbβ3 与 vWF 或纤维蛋白结合，形成一种富含整合素和四跨膜蛋白 CD9 的膜突起结构，称为 “ PITTs ” 。这些结构能够附着于白细胞或内皮细胞，激活免疫反应，同时使血小板失去 αIIbβ3 ，导致其功能障碍，从而加剧炎症和组织损伤 。

在 COVID-19 等重症感染患者的血涂片中，研究者观察到大量异常的血小板膜突起结构，提示血小板可能发生了表面蛋白丢失。为明确这一现象的普遍性及丢失的分子身份，他们对 COVID-19 、败血症和细菌感染患者的外周血血小板进行了分析。通过对血涂片进行免疫荧光染色及流式细胞术检测，他们发现这些膜突起结构 （ PITTs ） 强烈富集 αIIbβ3 （ CD41a ） 及其相关四跨膜蛋白 CD9 ，但缺乏 GPIbβ （ CD42c ） 。同时，患者循环血小板表面的 αIIbβ3 和 CD9 水平显著降低，而 GPIX （ CD42a ） 水平正常， 提示这是一种非激活状态下的特异性受体丢失现象 。

鉴于 αIIbβ3 能被选择性地富集到 PITTs 中，研究团队推测其在血小板膜上可能具有极高的侧向流动性。为 验证此 假设，他们使用荧光标记的抗 αIIbβ3 抗体 （ Hip8 ） 孵育人血小板，并在小鼠血小板中用 MWReg30 抗体进行验证，结合 dSTORM 超分辨成像和扫描电镜分析。结果显示，抗体结合后， αIIbβ3 迅速在膜上发生聚集和 “ 成帽 （ capping ） ” 现象，而 GPIb-IX-V 等其他受体未见移动，证实 αIIbβ3 具备支持其快速重分布并形成 PITTs 的物理特性 。

为在可控条件下观察 PITTs 的形成过程并明确其触发条件，研究者建立了体外流动模型。他们利用 PRIMO 微图案技术在盖玻片上构建 von Willebrand 因子 （ vWF ） 、纤维蛋白等生理性配体的线性区域，将 Itga2b-GFP 小鼠的全血以生理剪切速率灌注其上。结果发现，这些配体可迅速诱导血小板形成富含 αIIbβ3 、但缺乏 GPIX 的 PITTs 。值得注意的是，这些 PITTs 不表达活化标志物，且其形成不受经典激活通路抑制剂的影响，表明它是一种独立于经典血小板激活的机械性结构 。

虽然体外实验证实 PITTs 可携带 αIIbβ3 脱落，但此过程在体内是否真实发生，以及脱落后血小板的命运如何，尚不清楚。为此，研究者利用抗体 介 导的 血小板清除模型 进行体内模拟。通过肝脏活体成像发现，在肝脏窦状隙，抗体结合的血小板迅速极化，将 αIIbβ3 富集到 PITTs 中并沉积于内皮，而 GPIX⁺ 的血小板体部则脱落 并重回 循环。回收的循环血小板表面 αIIbβ3 几乎完全丢失， CD9 减少约 50% ，但其他受体 （如 GPIb-IX-V ） 水平正常。这些 αIIbβ3 缺失的血小板虽仍能变形和脱颗粒，但丧失了聚集和形成血栓的能力。

在明确了 PITTs 可在肝脏沉积于内皮后，研究者进一步探究其在肺部等炎症部位是否也存在，以及是否与免疫细胞相互作用。通过建立 LPS 诱导的肺炎、金黄色葡萄球菌感染和 SARS-CoV-2 感染小鼠模型，他们发现炎症刺激后肺组织中可观察到大量 PITTs 沉积于血管内皮和中性粒细胞表面。在 vWF 缺失或使用 αIIbβ3 阻断抗体的小鼠中， PITTs 形成显著减少，中性粒细胞浸润减轻， 提示 PITTs 可能直接 参与促炎过程 。

鉴于以上机制研究提示 PITTs 具有促炎作用 ，研究者最后探究了 PITT 形成水平 （以血小板 CD41a 丢失为指标） 的临床意义。通过分析败血症患者外周血，他们发现约 6% 的中性粒细胞表面可检测到 PITT⁺ （ CD41a⁺/CD42c⁻ ） 。这些 PITT⁺ 中性粒细胞呈现活化表型 （ CD11b 、 CD66b 、 CD184 上调， CD62L 下调） 。体外实验证实， PITT 与中性粒细胞接触可直接诱发短暂的 Ca²⁺ 升高。临床相关性分析显示，血小板 CD41a 低表达 （最低四分位） 的患者，其 28 天死亡率 （ OR=6.9 ） 和 ARDS 发生率 （ OR=7.7 ） 显著升高，表明 PITT 形成是不良预后的独立风险因素 。

综上，该文章 揭示了 αIIbβ3 在炎症中的新功能，发现 PITTs 是血小板在感染和炎症中释放的 新型促炎结构 ，既放大免疫反应，又导致 血小板功能障碍 ，解释了危重病患者中 “ 血栓炎症 ” 与 “ 出血倾向 ” 并存的矛盾现象。靶向 PITT 形成可能为调控血栓炎症提供新策略 。

原文链接：https://doi.org/10.1126/science.adu2825