cGAS-STING信号通路在先天免疫、炎症、癌症及神经退行性疾病中发挥着重要作用。cGAS能够识别细胞内的双链DNA，并催化合成cGAMP；作为一种第二信使，cGAMP可激活STING。与cGAMP结合 之后 ，STING便会发生寡聚化，并从内质网转运至高尔基体；这一转运过程是由COPII囊泡介导的。在高尔基体 上 ，STING招募 TBK 1；TBK1随后对STING进行磷酸化修饰，进而招募 IRF 3并激活 I型干扰素 信号 通路。 STING内质网 输出 对于激活cGAS-STING信号通路的所有下游活动至关重要，然而，介导这一过程的分子机制目前尚不明确。

2026年3月25日，美国西南医学中心 闫楠 团队在 Cell 上发表了文章 STING signaling modulation by COPII cargo recognition ， 揭示了 STING内质网输出机制 。

COPII囊泡中负责识别货物分子的是 SEC 24 家族蛋白。哺乳动物表达四种SEC 24 同源蛋白，分别是SEC 24 A/B/C/D， 它们通过货物分子上的内质网输出基序 （ER Exit Motif） 识别并转运货物分子。研究人员分别敲除每个 SEC24 同源蛋白，发现只有SEC 24 C敲除后显著降低STING活化。之后研究人员使用 AlphaFold3 预测STING - SEC 24 C的结构 ， 发现 STING ^{3 38} EEVTV ³⁴³ 与SEC 24 C ⁸⁹⁵ LIL ⁸⁹⁷ 相互作用 。 结合位点氨基酸突变均会减弱STING - SEC 24 C直接相互作用，进而抑制STING转运到高尔基体。序列比对显示，E339 和 E340 在大多数脊椎动物物种中是保守的；位于 341 和3 43 位的氨基酸保守性较低，但均为 疏水性氨基酸 ，因此研究人员将STING ER Exit motif 记作“EE Φ x Φ ” （x代表任意氨基酸， Φ 代表疏水性氨基酸） 。

和其他已知的SEC 24 C货物分子相比， STING和SEC 24 C的相互作用很弱，所以需要结合cGAMP形成寡聚化，招募更多的SEC 24 C后才能成功地转运到高尔基体。 研究人员将STING内质网输出基序替换为亲和力更强的基序，设计出“s uper-ER-Exit ”STING。这种STING突变体不需要结合cGAMP，也不需要形成寡聚化，便能自发转位到高尔基体上并激活下游通路。“Super - ER - Exit”STING在MC 38 肿瘤细胞中表达，诱导细胞凋亡并抑制肿瘤细胞增殖。在荷瘤小鼠实验中，这种STING突变体的表达显著抑制肿瘤生长并延长小鼠存活时间，显示出良好的抗肿瘤效果。

总之， 本研究阐明了STING内质网输出机制，并提出了调控 STING 信号转导的策略。该过程或可作为靶点，来干预STING过度活化引起的自身免疫疾病。

闫楠组博士后吕恒为论文第一作者，博士后怀婉婉、宋琨、张慧 （张学武组） 以及博士生邢聪、 Devon 参与了本项研究。西南医学中心张学武老师在研究中提供 了 宝贵意见。

原文链接：

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(26)00267-9