胆汁流动障碍和胆汁酸滞留(BAs)导致胆汁淤积性肝损伤，这与肝细胞死亡、小管反应和纤维化发展有关。肌成纤维细胞的生成是胆汁淤积性肝纤维化的关键特征，主要源于肝星状细胞(HSCs)的激活。静止期HSC位于肝细胞和窦内皮细胞之间，在生理条件下可作为周细胞。HSC激活被认为是鼠模型和人类肝病中肝纤维化的主要驱动因素。胆汁淤积时，活化的HSC(aHSCs)与肝细胞和胆管细胞相互作用，导致疾病进展。HSC和肝细胞之间的细胞间通讯构成了由配体-受体相互作用介导的复杂微环境，其决定了信号转导、先天免疫反应和组织纤维化。
BAs由胆固醇合成，作为信号分子在整个肝肠循环中循环。在肝脏中，初级BAs，包括胆酸(CA)和鹅去氧胆酸(CDCA)，通过肝细胞中的4个关键酶CYP7A1合成。成纤维细胞生长因子(FGF)信号5与肠肝系统中的BA代谢密切相关。肠细胞分泌的FGF15/19通过抑制CYP7A1产生BA合成的负反馈环。肝内自分泌FGF4/FGF受体4(FGFR4)信号也有助于通过下调CYP7A1和CYP8B1来调节BA体内平衡。有趣的是，HSCs介导的旁分泌 FGF/FGFR信号已被证明与肝脏发育和疾病进展有关，表明BA代谢的潜力。
机理模式图（图源自Journal of Hepatology）
来源 | iNature
