艰难梭菌 （ Clostridioides difficile ） 感染 （ CDI ） 是目前全球医疗机构内和抗生素相关肠道感染的头号“杀手”。 更棘手的是，患者在初次感染治愈后，面临着高达30%的高复发率。尽管领域内一直在积极推进疫苗研发，但传统疫苗往往折戟沉沙，它们大多只能减轻疾病症状，却无法有效降低肠道内的病原体载量，无法阻断病菌传播与复发的恶性循环。

近日，来自范德堡大学医学中心的 D. Borden Lacy 团队在 Nature 上发表了题为 Mucosal vaccination clears Clostridioides difficile colonization 的研究 论文。该研究改变了传统的疫苗接种策略， 证实只有通过黏膜途径接种多价艰难梭菌疫苗，才能诱导强大的局部免疫反应，首次在动物模型中实现了对艰难梭菌的“ 清除性免疫 （Sterilizing immunity） ”， 彻底清除了 肠道定植 。 这一突破性进展为CDI的防治带来了重大转变。

阻断艰难梭菌在宿主肠道内的定植，是解决CDI公共卫生难题的核心前提。然而，以往针对CDI的疫苗多采用 肠外注射 （如肌肉或腹腔注射） 。这种给药方式虽然能诱发 系统性免疫 反应帮助机体对抗进入血液的毒素，但却难以在感染的“第一现场”，结肠黏膜建立起有效的免疫防线。病原体无法被清除，传播与复发的闭环就始终存在。在这项最新研究中，研究团队 开发了一种结合了灭活艰难梭菌毒素与新型表面抗原的多价佐剂疫苗，并重点对比了两种接种途径的保护效力：

黏膜免疫途径 （经直肠给药，模拟自然感染部位的局部黏膜接触） 和传统肠外免疫途径 （腹腔注射） ，实验结果显示，腹腔注射的系统免疫虽然成功诱导了高水平的血清抗体，在一定程度上降低了动物的死亡率，但完全未能降低肠道内的病原体载量。细菌依然在肠道内大量定植。

相反，直肠黏膜免疫不仅完美保护了宿主免受致死性感染、阻止了毒素介导的结肠组织损伤，更历史性地实现了清除性免疫 （Sterilizing immunity） ，彻底排除了宿主肠道内的艰难梭菌，阻断了复发。

为了解释为什么只有黏膜免疫能实现清除性免疫，研究者对局部的免疫细胞群体和体液因子进行了深度表型分析，发现了两个只有黏膜免疫途径才能诱导的独特指标：特异性粪便 IgG和 Th17 型组织驻留记忆 T 细胞。研究发现，黏膜免疫使宿主产生了针对营养体表面抗原的高水平粪便 IgG。提示在结肠黏膜局部，B细胞介导的体液免疫 （无论是通过黏膜渗出还是局部驻留B细胞分泌） 在直接结合并清除活跃增殖的细菌中发挥了决定性作用。在 T 细胞应答方面，黏膜疫苗成功在 结肠固有层 和上皮内诱导出了强烈的芽孢抗原特异性的Th17 倾向的组织驻留记忆 T 细胞反应。结果显示虽然两种途径都能在一定程度上激发免疫，但只有通过黏膜途径进行免疫接种，才能够将艰难梭菌从宿主中完全清除。

这项研究极其清晰地划定了不同疫苗接种途径在免疫保护相关性上的解释，证明对于发生在黏膜表面的感染，仅仅依靠系统性免疫是远远不够的，建立强大的局部黏膜免疫才是实现病原体彻底清除的关键。 这一发现不仅为深受CDI反复折磨的患者带来了彻底治愈的新希望，也为未来开发针对其他呼吸道或肠道黏膜病原体的新型黏膜疫苗提供了理论基础和实验案例。

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