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发布于 2026-04-10 / 0 阅读
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创新药的黄金航道，起风了

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同写意主办的首届"大国新药"全球会议将于2026年7月22日-24日在国家会展中心（上海）举办。会议对标J.P.摩根大会，构建"中国创新—全球转化—上海交易"模式，彰显中国新药大国地位，推动中国创新引领全球健康产业发展。


PCSK9药物的含金量，还在不断提升。

近日，美国心脏病学会年会现场，当默沙东公布其enlicitide的最新III期临床数据，业界越发确信，一个时代的转折正在到来。

数据显示，在已经服用他汀类药物的患者中，enlicitide将“坏胆固醇”——低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平降低了64%以上，降幅远超现有的口服降脂药。该结果发表于《新英格兰医学杂志》，在全球制药界激起涟漪。

这是enlicitide的第三项成功III期研究。此前，它已经在杂合子家族性高胆固醇血症患者中实现58.2%的LDL-C降幅，在更广泛的心血管疾病高危人群中达成57.1%的降幅。

三项研究相互印证，enlicitide的“重磅炸弹”名头呼之欲出。RBC Capital Markets分析师预测，如果顺利获批，enlicitide的销售额到2034年有望达到50亿美元。

全球心血管药物市场竞争格局，被重新摆上了牌桌。而在默沙东身后，中国新势力也在快速崛起。





TONACEA

01

“三连胜”




Enlicitide的故事，要从一个科学发现讲起。

数十年前，德克萨斯大学西南医学中心的Michael Brown和Joseph Goldstein发现了LDL受体，解释了肝脏如何清除血液中的“坏胆固醇”。

这一成果为他们赢得1985年诺贝尔生理学或医学奖，也奠定了他汀类药物的崛起基础。

到2000年代，同样是这所机构的研究者Helen Hobbs和Jonathan Cohen，筛选出一类特殊人群。他们的PCSK9基因存在自然突变，导致体内PCSK9蛋白水平降低，LDL-C水平终生维持在低位，心脏病风险显著下降。

于是，PCSK9靶点被推到降脂药物研发的聚光灯下。

PCSK9蛋白的作用机制，相当于“破坏”肝脏表面的LDL受体。当PCSK9水平过高时，LDL受体被大量降解，血液中的胆固醇就无法被有效清除。抑制PCSK9，就能让LDL受体“复活”，加速胆固醇代谢。

2015年，再生元和安进分别推出PCSK9单抗药物Praluent和Repatha，通过注射给药，LDL-C降幅可达60%以上。然而，它们的市场表现远低于预期。

由于高昂的定价、注射给药的不便、医保支付的限制等因素，这两款“科学上成功”的产品始终没能成为商业上的爆款。直到获批7年后，Repatha的销售额才突破10亿美元关口。

默沙东的enlicitide，试图从口服剂型切入，破解PCSK9药物的商业化困局。

过去一年，enlicitide的三项III期临床研究结果陆续出炉，默沙东也即将正式踏上通往监管的成王之路。

第一项研究CORALreef HeFH针对杂合子家族性高胆固醇血症患者。303名受试者在服用他汀的基础上，每天口服一次enlicitide或安慰剂。24周后，enlicitide组LDL-C降低了58.2% ，安慰剂组反而上升2.6%。降幅维持到52周，依然稳定在55.3%。

第二项研究CORALreef Lipids的样本量更大，覆盖2909名已有心血管病史或高危风险的患者。24周时，enlicitide组的LDL-C降低57.1%，与安慰剂组的差异达到55.8%。随访52周后，降幅依然维持在52.4%，LDL-C水平降至平均45.7 mg/dL（约1.18 mmol/L），降脂效果强效且持久。

更重要的是，第二项研究还证实，enlicitide同样能显著降低非高密度脂蛋白胆固醇和载脂蛋白B水平，后两者也是评估心血管风险的重要指标。

近期公布的最新数据，将LDL-C降幅扩大到64%以上。

“三连胜”的背后，是默沙东独特的技术路径。Enlicitide是通过mRNA展示技术筛选并优化的大环肽药物。这种技术平台对传统依赖蛋白与蛋白相互作用、内在无序蛋白的“不可成药”靶点展现出独特优势。

作用机制上，enlicitide与PCSK9上的LDL受体结合位点结合，防止LDL受体被降解，从而增强对LDL-C的清除。

但代价并非没有。此前有报道指出，enlicitide要求患者在服药前八小时内不能进食，这可能在依从性上形成障碍。相比之下，阿斯利康的同靶点口服药AZD0780则没有这一限制。




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02

MNC肉搏




默沙东的突破，无疑进一步刺激了整个业界的神经。

心血管疾病是全球头号死因，降脂药物市场规模持续扩张。例如，米内网数据显示，2025年前三季度，中国三大终端六大市场的血脂调节剂销售额就已超过200亿元，同比增长15.7%。

在这片蓝海中，PCSK9靶点已成为兵家必争之地。

诺华可谓吃饱红利。2019年11月，诺华以97亿美元收购The Medicine Company，获得其靶向PCSK9的siRNA疗法Inclisiran。两年后，Inclisiran以Leqvio商品名被FDA批准。

Leqvio通过RNA干扰技术，从基因层面抑制PCSK9蛋白的合成。它的最大优势在于给药频率——首针后第三个月打第二针，之后每年只需注射两次。2025年，Leqvio全球销售额达到11.98亿美元，同比增长57%，成为首个突破“重磅炸弹”门槛的小核酸慢病药物。

而作为先行者的再生元、安进等MNC同样没闲着，不断寻求差异化突围，希望将PCSK9单抗从“他汀辅助”推向更广泛的一级预防人群。

问题是，诺华并不打算退让。2025年7月，FDA批准Leqvio更新标签，允许其作为一线单药与饮食、运动联合使用，不再强制要求必须与他汀类药物联用。该适应症拓展，将Leqvio的领先优势进一步放大。

投资交易的活跃，也折射出MNC对这一赛道的争夺。

2025年6月，礼来斥资13.5亿美元的总价，收购了基因编辑公司Verve Therapeutics。早期数据显示，Verve开发一次性PCSK9基因编辑疗法，在给药治疗后两年，令患者的LDL-C仍维持在降低60%的水平。

收购Verve之前，礼来已向Beam Therapeutics支付2亿美元预付款和5000万美元股权投资，获得与Verve联合开发心血管疾病碱基编辑项目的选择权。

克利夫兰诊所研究员Steve Nissen评价称：“基因疗法改变了一切。”对于遗传性高胆固醇的年轻患者而言，一次DNA编辑就能摆脱终身用药的负担，这是降脂治疗的另一重想象空间。

尽管如此，口服给药也仍有不小的吸引力。除了默沙东，阿斯利康同样押注了口服PCSK9抑制剂。2025年公布的IIb期临床数据显示，AZD0780在他汀治疗效果不佳的患者中，使LDL-C降低50.7%。

分析师预测，如果后续数据积极，AZD0780的年销售峰值可能超过50亿美元。

MNC正在进入一场“大乱斗”——用口服剂型抢占依从性更好的患者群体，用小核酸技术实现超长效给药，用基因疗法探索一次性治愈的可能。而中国元素的加入，让这场“无限游戏”多了另一个纬度的看点。




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03

国产崛起




在单抗领域，国产PCSK9抑制剂已经实现突围。

信达生物的托莱西单抗、康方生物的伊努西单抗、君实生物的昂戈瑞西单抗、恒瑞医药的瑞卡西单抗等产品相继获批，打破MNC产品在中国市场的垄断。

尽管单抗药物仍需每2-4周注射一次，但国产定价优势和医保覆盖正在提升其可及性。

到了小核酸赛道，追赶的节奏更加紧凑。

石药集团的SYH2053注射液，是国产PCSK9 siRNA药物中首个进入III期临床的选手。这款通过GalNAc技术实现肝脏靶向递送的siRNA药物，针对成人原发性高胆固醇血症或混合型血脂异常，患者招募工作已在近期启动。

如果顺利，SYH2053有望成为首个获批的国产PCSK9 siRNA药物，与诺华旗下的Leqvio正面交锋。

瑞博生物与齐鲁制药合作的RBD7022，则在2025年5月完成II期临床入组，共纳入204例高脂血症患者。这款药物由瑞博生物基于自主知识产权的RiboGalSTARTM平台开发，齐鲁制药以7亿元总额获得大中华区权益。

得到礼来和罗氏青睐的圣因生物，其首发管线SGB-3403，同样是一款靶向PCSK9的siRNA药物，已在澳大利亚完成首例受试者用药。

以仿制药为核心业务的悦康药业，自主研发的siRNA药物YKYY015注射液，2025年11月已启动Ib期临床。

至于口服小分子PCSK9抑制剂方面，国产力量也未曾缺席。

口服小分子药物的早期研发难度远高于单抗和siRNA，后两者可以通过标准化的流程快速开发，而小分子则需要漫长的药物筛选和基团设计，以获得结合力更强、安全性更高、稳定性更好的结构。

西威埃医药在这条道路上迈出了关键一步。作为国产首个进入临床的口服PCSK9小分子，CVI-LM001在I期临床中观察到，连续28天口服300mg剂量后，患者LDL-C水平较基线降低26.3%。

当然，也有药企进军更具想象空间的双靶点和新机制。

2026年2月，必贝特医药的BEBT-701注射液获得NMPA临床试验批准，用于治疗轻中度高血压合并LDL-C升高。

这款依托该公司专有GalNAc双寡核苷酸偶联技术平台开发的药物，同时靶向AGT（血管紧张素原）和PCSK9两个靶点，从机制上实现血压调控与血脂代谢的协同干预。如果成功，BEBT-701将是全球首创的AGT/PCSK9双靶点siRNA药物。

同月，前沿生物与奥地利AFFiRiS公司达成独家许可协议，获得后者开发的PCSK9主动免疫疗法AT04在大中华区的权益。

与抗体这类传统的被动免疫产品不同，AT04通过注射疫苗激发人体自身产生抗PCSK9抗体，理论上给药频率更低、成本也更可控。


— 尾声—
  
随着enlicitide最新数据公布，默沙东将口服PCSK9抑制剂的预期推向高点。但回看中国市场的追赶者，这场竞赛的终局远未确定。

从单抗、siRNA到口服小分子，从单靶点到多通路，中国创新药企正在用不同的技术路线，去回答同样困扰MNC的难题：如何让降脂治疗更有效、更便捷、更可及？

面对日益拥挤的市场，商业化能力将成为药企决胜的一大关键。例如，看似已经领先不少身位的小核酸药物，当它从罕见病迈向常见病市场，其竞争对手不完全是昂贵的创新疗法，也包括成熟的小分子药物。

尤其是在诺华Leqvio已经进入中国医保、每针价格降至3000元以内的背景下，后来者能否建立起价格和可及性优势，变得更加迫切。

默沙东预计，enlicitide最快在2026年中提交上市申请，如果顺利获批，可能在年底进入市场。而国产PCSK9 siRNA药物最快进入III期临床，口服小分子药物也在持续推进，有望在未来几年迎来收获期。

差距正在缩小，但真正的考验才刚刚开始。

参考资料：
1、Merck Pill Cuts Cholesterol by 64% in Study, Rivaling Shots

2、默沙东，吹皱一池春水；同写意


3、小核酸药的上限，正在打开；同写意


4、【重磅】石药集团1类新药亮了，超200亿蓝海掀热潮


《大国新药》栏目介绍


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