疟疾被认为是人类进化史上最强烈的自然选择压力之一。在数千年的流行过程中，疟原虫不仅造成巨大疾病负担，也持续塑造人类基因组结构。早在1949年，进化生物学家 J. B. S. Haldane 提出“杂合子优势”假说，认为β-地中海贫血等位基因的携带者在疟疾流行区可能具有生存优势 【1】 。这一观点随后得到大量流行病学与遗传学证据支持，多个与红细胞相关的遗传变异在疟疾高发地区呈现高频分布。

随着全基因组关联研究 （GWAS） 的开展，近年来已发现更多与疟疾严重程度相关的DNA变异，其中不少位点同时影响红细胞参数 【2】 。鉴于疟原虫必须在红细胞内完成关键生命周期阶段，红细胞的大小、数量及代谢状态，可能直接决定寄生虫复制效率。然而，这些 遗传变异如何在分子层面同时调控红细胞表型并影响疟疾易感性，机制仍不清晰。

细胞周期调控基因 CCND3 编码 cyclin D3 ，是红系前体细胞终末分化过程中调控细胞分裂次数的关键因子 【3】 。位于其附近的SNP rs112233623-T与血红蛋白A2水平升高相关，在撒丁岛人群中频率显著高于北欧人群。邻近的rs9349205-A则被证实具有 红系增强子 活性，影响红细胞体积与数量。动物模型与原代细胞实验提示，CCND3表达水平变化可改变红细胞分裂次数，从而决定其大小与总数，提示 cyclin D3在造血稳态中具有关键作用 。

除调控细胞周期外，cyclin D3–CDK6复合物还可重塑葡萄糖代谢通路，将碳流重新分配至戊糖磷酸途径，增强NADPH生成与抗氧化能力 【4】 。这一代谢调控是否在红细胞发育过程中发挥作用，以及相关等位变异是否通过代谢重编程影响疟疾抗性，是理解“红细胞—代谢—疟疾”三者关系的关键。

近日，意大利国家研究委员会 Francesco Cucca 实验室等在 Nature 杂志发表了题为 Reduced cyclin D3 expression in erythroid cells protects against malaria 的研究文章， 揭示了 CCND3红系增强子变异rs112233623-T通过破坏SMAD3结合降低CCND3表达，减少红系分裂次数并削弱戊糖磷酸途径活性，导致红细胞内ROS升高，从而显著抑制疟原虫生长。本研究证明细胞周期调控与代谢稳态之间存在紧密耦合关系，并可在感染压力下转化为适应性优势。

在人群遗传层面，研究者在撒丁岛SardiNIA队列中发现，位于CCND3红系增强子中的变异rs112233623-T与平均红细胞体积 （MCV） 、平均血红蛋白含量 （MCH） 及HbA2水平升高以及红细胞数量下降显著相关。条件分析显示，该变异主导该区域的血液学关联信号，而邻近位点rs9349205-A的表型效应在校正rs112233623-T后恢复为北欧人群中已知方向，提示 rs112233623-T是该区域影响红细胞性状的主要驱动变异 。

接下来作者利用功能实验进一步解析了其分子基础。rs112233623位于红系增强子核心区域。荧光素酶报告实验显示，携带rs112233623-T的增强子活性显著降低。序列分析发现，C→T转换破坏了转录因子SMAD3的结合位点，同时形成潜在的GATA1结合序列。电泳迁移率实验与染色质免疫沉淀结果一致表明， rs112233623-T抑制SMAD3结合，并改变局部转录因子结合模式，从而降低增强子活性 。

在体外分化的红系母细胞中，rs112233623-TT基因型表现出CCND3 mRNA与蛋白水平均下降。细胞周期分析显示G0–G1期比例升高，而S期及G2–M期比例下降，提示 G1–S转换延缓。由于 cyclin D3 决定终末分化过程中分裂次数， cyclin D3表达下降导致红细胞分裂减少，最终形成数量下降、体积增大的血液学表型 。这一结果在人群与实验模型之间形成一致证据链。

值得注意的是， cyclin D3–CDK6复合物除调控细胞周期外，还参与代谢通路调节 。既往研究显示，该复合物可促进葡萄糖碳流向戊糖磷酸途径，提高NADPH生成并增强抗氧化能力。红细胞缺乏线粒体，其抗氧化防御高度依赖戊糖磷酸途径维持还原环境。因此，CCND3表达下降是否会改变红细胞氧化稳态，是理解该变异功能后果的关键。

通过质谱检测证实， rs112233623-T纯合红细胞内ROS水平显著升高 。尽管升高程度低于 G6PD-Med缺陷 ，但方向一致。进一步的体外感染实验显示，携带rs112233623-T的红细胞显著抑制疟原虫的体外发育。寄生虫在早期入侵阶段即出现效率下降，随后发育延迟并在多个周期内呈现累积抑制效应，ROS水平与寄生虫发育程度呈显著负相关。

这一观察提示， rs112233623-T通过降低CCND3表达而潜在削弱戊糖磷酸途径活性，提高红细胞氧化压力，从而限制寄生虫复制 。该机制在功能层面与G6PD缺乏相似，均通过调节氧化还原环境实现抗疟保护。然而，与结构性血红蛋白变异不同，rs112233623-T通过转录调控与代谢重塑实现效应，代表另一类适应性路径。

群体遗传学分析进一步支持该变异在撒丁岛 经历了正选择 。与匹配位点相比，rs112233623-T在群体间FST位于极高分位，iHS与xp-EHH指标显示延长的单倍型同质性，频率轨迹重构表明该等位基因在近历史时期持续上升。结合撒丁岛长期疟疾流行背景，这些结果支持其适合度优势源于抗疟效应。

综上所述，本研究解析了 CCND3基因红系增强子变异rs112233623-T的分子作用机制。该变异破坏SMAD3结合位点，降低CCND3在红系前体细胞中的表达，抑制G1–S转换并减少细胞分裂次数，导致红细胞数量下降、体积增大。CCND3下调削弱戊糖磷酸途径活性，降低NADPH水平并提高红细胞内ROS，从而显著抑制疟原虫生长。 群体遗传学分析显示该变异在疟疾流行地区受到 正向选择 ，揭示了一条基于氧化应激的抗疟分子机制。

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