阿尔茨海默病 (Alzheimer’s Disease, AD) 俗称老年痴呆症，是一种以记忆力减退、认知功能进行性下降为特征的神经退行性疾，目前尚缺乏非常有效治疗方法。据统计，目前全世界有超过5000万的AD患者。2021年我国现存的AD及其他痴呆患病人数达1699万多例，约占全球患病人数的29.8%，是我国老龄化社会的重大挑战，开发有效的治疗药物尤为迫切。
近日，在哥本哈根举行的2026年阿尔茨海默病与帕金森病 (AD/PD) 国际会议上Ultragenyx旗下子公司Amlogenyx首次披露了其用于治疗阿尔兹海默病的在研AAV9基因疗法AM805的最新临床前数据。结果显示，AM805在小鼠模型中不仅能显著降低淀粉样蛋白水平，并且降解幅度不逊于甚至在部分情况下超越了目前已获批的单抗药物，有望为全球数千万AD患者带来革命性的治疗选择，也让基因疗法在神经退行性疾病领域的应用再添新进展。
机制破局：从“免疫标记”转向“催化降解”
此次披露的临床前数据，覆盖了重度、中度阿尔茨海默病病理状态的小鼠模型，包含年轻和老年动物，全面验证了AM805的疗效和安全性。结果显示，给药12周后所有测试的给药途径均能使大脑中PPCA酶活性呈剂量依赖性升高，同时显著减少淀粉样蛋白阳性脑区面积；通过4G8阳性信号检测，细胞内和细胞外的β淀粉样蛋白水平均出现明显下降。
更值得关注的是，在非人灵长类动物中完成的安全性验证显示，PPCA可被安全递送至大脑，且酶表达水平与小鼠模型中观察到的治疗效果一致，这意味着AM805的治疗效果具备一定的物种通用性，为后续人体试验奠定了基础。不过需要注意的是，Amlogenyx公司尚未披露具体的定量终点、统计分析结果及详细安全性数据。
当前，阿尔茨海默病治疗市场已进入抗淀粉样蛋白抗体时代，但现有疗法的局限也十分突出，诸如需要长期静脉输注，且存在淀粉样蛋白相关影像学异常 (amyloid-related imaging abnormalities, ARIA) 风险，其中仑卡奈单抗 (Leqembi) 在亚洲人群中的ARIA-E (伴水肿或渗出) 发生率约为6.2%，多奈单抗的ARIA-E发生率则高达24%，均需要定期进行MRI监测。此外，抗体疗法无法触及细胞内淀粉样蛋白蓄积，难以实现更彻底的病理改善。
AM805作为一次性基因疗法，其理论上可实现“一次给药、长期有效”，彻底消除重复输注的负担，同时通过避免抗体介导的免疫激活，潜在降低ARIA风险；而催化性降解机制则能同时清除细胞内、外的淀粉样蛋白，有望实现更显著的病理改善。而且溶酶体酶过表达是否会扰乱神经元内正常的蛋白质稳态，AAV9在的转导效率如何确保足以逆转全脑的β淀粉样蛋白病理改变等核心问题都是巨大的挑战。如果Amlogenyx能按计划在2027年提交IND申请并顺利进入人体试验，AM805有望将跻身少数进入阿尔茨海默病人体试验的基因疗法之列，为全球数千万患者带来新的希望。