胰腺癌是公认的难治性恶性肿瘤，患者五年生存率长期低于 13% ，且发病率仍在持续上升 【 1 】 。由于早期缺乏典型症状，多数患者确诊时已处于晚期，错过了最佳治疗时机。绝大多数胰腺导管腺癌起源于一种微小的癌前病变 —— 胰腺导管内乳头状瘤。这些病变具有不同等级，其中低级别病变在健康成年人中相当普遍，而超过 92% 的病变都携带 KRAS 基因突变 【 2 】 。随着病变进展为高级别，还会出现肿瘤抑制基因的改变，其遗传特征与侵袭性胰腺 癌高度 相似。既然几乎所有癌前病变都携带 KRAS 突变，而 KRAS 又是驱动胰腺癌发生的关键基因，那么使用 KRAS 抑制剂能否在癌前病变阶段进行干预，从而阻止或延缓胰腺癌的发生？与确诊后再使用 KRAS 抑制剂进行治疗相比，这种提前 “ 拦截 ” 的策略是否能带来更大的生存获益？

近日 ， 来自 美国 宾夕法尼亚大学医学院 的 Ben Z. Stanger 和 Robert H. Vonderheide 研究团队 合作 在 Science 杂志发表题为 Cancer interception with KRAS inhibitors in preclinical models of pancreatic ductal adenocarcinoma 的研究论文 ， 这项研究 旨在评估 RAS 抑制剂对 胰腺癌前病变 （ PanIN ） 的影响 。研究发现 ， RAS 抑制剂可以有效地减少 PanIN 的负担，延缓肿瘤的发生，并延长小鼠的生存期 。

研究人员首先明确了 KPC 小鼠模型 中胰腺癌前病变的发展时间线：小鼠在 6 周龄时即可检测到 PanIN 病变， 7 至 12 周龄期间病变数量和体积均显著增加。基于这一时间窗口，研究团队对 9 周龄的 KPC 小鼠使用两类 RAS 抑制剂 —— 多选择性抑制剂 RMC-7977 和 G12D 选择性抑制剂 RMC-9945 进行治疗。结果显示，两种抑制剂均能显著减少 PanIN 的数量和大 小，三维建模技术进一步验证了这一消退效应。机制研究表明， RAS 抑制剂通过阻断下游 pERK 信号通路、诱导癌前上皮细胞凋亡来清除病变，而并非通过促进腺泡细胞分化重排实现。

除直接影响癌前上皮细胞外，研究团队还评估了 RAS 抑制剂对肿瘤微环境的作用。在 PanIN 病变消退之前，抑制剂对微环境的影响主要体现在 F4/80 阳性巨噬细胞数量的减少上，而对其他基质细胞的影响较小。这一发现提示 ， KRAS 信号通路对维持癌前病变阶段的肿瘤微环境至关重要，抑制 KRAS 可导致相关细胞群的快速消退，从而进一步削弱病变的生存支持系统。

为评估 RAS 抑制剂对胰腺癌拦截的长期效果，研究团队对 7 周龄的肿瘤易感 KPC 小鼠进行了为期 28 天的连续给药治疗。结果显示， RMC-7977 和 RMC-9945 均能显著抑制 PanIN 进展，延缓肿瘤发生，其中 RMC-9945 甚至能在部分小鼠中实现 PanIN 的完全清除。为进一步探索长期给药策略，研究人员设计了间歇性给药方案 —— 每周连续给药 7 天后停药 7 天。结果表明， 接受治疗的小鼠肿瘤发生时间明显延迟，中位无进展生存期和总生存期均显著延长，部分小鼠最终死于与胰腺癌无关的原因，说明 RAS 抑制剂的拦截策略能够实质性延长肿瘤易感小鼠的寿命。

研究团队进一步比较了 RAS 抑制剂在肿瘤拦截和肿瘤治疗两种场景下的效果。结果显示，在肿瘤形成之前进行干预，比在确诊后开始治疗能为小鼠带来更大的生存获益，这为胰腺癌高危人群的早期干预提供了重要依据。此外，研究人员对少数突破拦截仍发生肿瘤的病例进行了分析，发现这些逃逸肿瘤的侵袭性和生长速度与未治疗小鼠中自发形成的肿瘤相比并无显著差异，表明 RAS 抑制剂的拦截作用不会筛选出更具侵袭性的肿瘤亚型，为其临床应用的长期安全性提供了初步证据。

总之， 该研究 发现 RAS 抑制剂可以有效地拦截胰腺癌，为开发新的胰腺癌预防策略提供了科学依据，并为改善胰腺癌患者的预后带来了新的希望。

同期 Science 发表了专项评述： KRAShing pancreatic cancer before takeof f 。 “癌症截击” （ Cancer interception ） 是由诺贝尔奖得主 伊丽莎白·布莱克本 （ Elizabeth Blackburn ） 创造的一个术语。它是一种在“临床出现完全成形且晚期的肿瘤”之前进行的积极干预策略。它既不同于一级预防 （如改变生活方式） ，也不同于对既往癌症患者的防复发治疗。截击策略要求识别出前驱组织的异常 （病变） ，这些病变通常需要一段时间 （最好是数年） 才会演变为癌症。癌症截击的方法包括切除结肠内的癌前息肉，以及去除皮肤或子宫颈部的异常细胞增生。 胰腺癌被认为是第二大肿瘤相关的死亡成因，本项研究为胰腺癌的 cancer interception 做出了有益探索，也拓宽相关药物的可能治疗范围。

原文链接：

/ doi /10.1126/ science.aec 7929