深度解析PRESERVE-003研究：为什么说gotistobart有望改写肺鳞癌的治疗范式？

▎徐卉

2026年3月27日，BioNTech/OncoC4在国际顶尖医学期刊《Nature Medicine》发表文章，公布其在研的下一代CTLA-4抗体的随机3期临床试验（PRESERVE-003）的1阶段研究结果。同时，该研究受邀在2026年ELCC（欧洲癌症联盟年会）上进行口头报告（Oral Presentation）。

该研究聚焦于临床极具挑战性的经治转移性鳞状非小细胞肺癌（sqNSCLC）患者。结果显示，由BioNTech/OncoC4联合开发的下一代抗CTLA-4抗体Gotistobart (BNT316/ONC-392)，在PD-(L)1和化疗耐药的人群中展现出了显著优于标准疗法的生存获益。

01 Gotistobart：原创发现破解临床困局

长期以来，肺鳞癌（sqNSCLC）的预后较非鳞癌更差。虽然PD-(L)1抑制剂联合化疗已成为一线标准治疗，但一旦疾病进展，患者的后续选择极为有限。

过去20年间，二线治疗的标准始终停留在多西他赛（Docetaxel）。然而，多西他赛的疗效有限，中位生存期仅在8.0至9.4个月之间，且伴随显著的毒副作用。近年来，包括TROPION-Lung01和EVOKE-01在内的多项重磅研究尝试挑战这一“金标准”，但均未能针对肺鳞癌亚组证明显著的生存获益。

Gotistobart 能够实现突围，核心在于其独特的“pH 敏感性循环机制”。

传统 CTLA-4 抗体（如伊匹木单抗）的设计缺陷会导致 CTLA-4 分子与抗体一同在溶酶体中被降解。这不仅降低了抗肿瘤活性，还引发了严重的免疫相关副作用（irAE）。

作为下一代CTLA-4抗体，Gotistobart引领了生物学机制的跨代升级：

• 酸性环境精准解离：抗体在pH 6.0或更低的酸性环境（如溶酶体）中会与靶点自动解离；

• 靶点与抗体双重保留：这种设计避免了溶酶体对CTLA-4和抗体的降解，从而保留了细胞表面的高密度CTLA-4分子，使其能更有效地在肿瘤微环境中清除调节性T细胞（Treg）；

• 减毒增效：通过维持外周免疫耐受并精准杀伤肿瘤内Treg，Gotistobart在临床前和临床研究中均展现出了优于初代产品的抗肿瘤活性及更低的安全性风险。

02 PRESERVE-003：全球多中心、随机的临床试验

PRESERVE-003（NCT05671510）是一项全球多中心、两阶段的3期随机对照临床试验。此次分析的1阶段的受试者均为经PD-(L)1抑制剂和含铂化疗治疗后进展的转移性鳞状非小细胞肺癌（sqNSCLC）患者，将患者以1:1的比例随机分配，分别接受Gotistobart单药（6mg/kg，含两次10 mg/kg负荷剂量，Q3W）或标准疗法多西他赛（Docetaxel, 75mg/m², Q3W）治疗。

在分析的87名sqNSCLC患者中（Gotistobart组45人，多西他赛组42人），中位年龄为65岁。值得注意的是，Gotistobart组在基线时具有更高比例的肝转移（13.3% vs 4.8%）和脑转移（13.3% vs 9.5%），治疗难度更高。

03临床数据：死亡风险大幅下降54%

PRESERVE-003 阶段1的结果显示，Gotistobart在多个疗效终点上展现出代差优势。

总生存期 (OS)：研究的主要终点。中位随访14.5个月后，Gotistobart 组的中位OS尚未达到 (NR)，而多西他赛组仅为10.0个月。生存风险比 (HR)仅为0.46（95% CI: [0.25, 0.84], p=0.0102），意味着Gotistobart较标准疗法降低了54%的死亡风险。Gotistobart组的12个月生存率高达63.1%，较多西他赛组（30.3%）实现了翻倍。

客观缓解率 (ORR)：确认的ORR达到20.0%，显著高于多西他赛组的4.8%。

缓解持续时间 (DoR)：Gotistobart展现了极强的疗效持久性，中位DoR长达11.0个月，远超对照组的3.8个月。

无进展生存期 (PFS)：尽管两组中位PFS相似，但Gotistobart组表现出明显的“拖尾效应”，12个月PFS率为25.2%，而化疗组为0%。

04安全性审视：整体可控

对于CTLA-4类药物，安全性始终是关注焦点。PRESERVE-003的数据显示，Gotistobart在提升药效的同时，安全性档案整体可控。Gotistobart组 ≥3级治疗相关不良事件（TRAE）发生率为 42.2%，优于多西他赛组的48.8%。

副作用图谱和管理：Gotistobart 避免了多西他赛常见的血液学毒性（如中性粒细胞减少 24.4%），主要副作用为可控的免疫相关事件（如结肠炎8.9%），通过现有临床指南（如激素管理）即可得到良好管理。

值得一提的是，有15.6%（7名）的患者用药时间超过12个月以上。相比之下，第一代CTLA-4抗体Ipilimumab由于严重的累积毒性，在多数临床应用中仅能维持4个剂量（约3个月）的给药。Gotistobart的长达一年以上的持续给药，充分证明了其“减毒”机制能够让患者在长期用药中持续获益。

05总结：重塑肺鳞癌治疗范式

PRESERVE-003 研究的1阶段结果有望为PD-(L)1耐药的肺鳞癌患者开启了“无化疗”方案的新纪元，同时也标志着CTLA-4靶点的成功迭代。目前，PRESERVE-003的全球关键性2阶段研究正在加速推进，并有望在2026年底进行中期数据分析，为这一划时代的疗法提供最终确证。

Gotistobart的潜力远不止于单药治疗。在刚刚结束的2026年ASCO GU年会上，BioNTech/OncoC4刚披露了Gotistobart联合核药Lu177治疗前列腺癌的优异的rPFS获益。此外，2025年ASCO年会也报道了其联合PD-1抗体治疗黑色素瘤的长期OS获益。

BioNTech/OncoC4正在全球范围内积极拓展其作为免疫“骨架药物”的联合用药版图。从sqNSCLC的单药突围，到联合核药、联合PD-1的全方位探索，Gotistobart正以前所未有的临床数据，重塑肿瘤免疫治疗的未来范式。

资料来源

1.European Lung Cancer Congress 2026

2.Cho, B.C., Balaraman, R., Chen, HJ. et al. Gotistobart or docetaxel in metastatic squamous non-small cell lung cancer: stage 1 of the randomized phase 3 PRESERVE-003 trial. Nat Med (2026).