登上Cell子刊封面：上海交大王锋团队等发现新型免疫代谢检查点，提高T细胞干性及抗肿瘤持久性

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

过继性 T 细胞疗法（例如 CAR-T 和 TCR-T），在实体瘤治疗中面临着代谢耗竭和干性丧失的障碍，这导致了免疫治疗效果难以持久。代谢重编程决定着 T 细胞的命运，但对这些通路进行精确的治疗性调节，仍是一项未解决的挑战。

2026 年 3 月 19 日，上海交通大学医学院王锋研究员、上海市胸科医院李志刚主任医师及上海中医药大学钟林教授作为共同通讯作者（庞建峰、王增阁、杨翠霞、黄琳为论文共同第一作者）在 Cell 子刊 Cell Chemical Biology 上发表了题为：Law-NQO1 redox boosts the pentose phosphate pathway to confer stem-like properties and antitumor durability in effector CD8⁺ T cells 的研究论文，该论文还被选为当期封面论文。

该研究发现，凤仙花来源的天然小分子指甲花醌（Lawsone）能够劫持 T 细胞内的 NQO1 酶，通过诱导氧化还原循环（Redox cycling），精准驱动 T 细胞发生增强戊糖磷酸途径（PPP）的代谢重编程。这一机制赋予了效应 CD8⁺ T 细胞独特的“干性”特征（Stem-like properties）及卓越的线粒体适应性，为突破过继性 T 细胞疗法（ACT）的耗竭瓶颈提供了极其简便、高效的全新策略。

封面图片灵感来自中国古代神话中混沌初开的“混元珠”——它分裂为两个看似水火不容的两极——灵珠（代表着冰与守护）和魔丸（代表着火与毁灭），描绘了由 Lawsone 在 Tpeec 细胞中所调控的代谢分叉机制。以 NQO1 酶为核心枢纽，Lawsone 宛如那颗原始的“混元珠”，在细胞内释放出两股截然不同的力量：一方面，它通过诱导线粒体产生大量活性氧（ROS），点燃了驱动免疫效应功能的“魔性”之火；另一方面，它又通过激活戊糖磷酸途径（PPP）并促进 NADPH 的生成，孕育了维持细胞干性的“灵性”之冰。尽管这两条代谢路径在功能上表现为“冰与火”的对立，但它们实则同宗同源，源于同一个代谢核心。这两种力量最终协同共生，极其深刻地揭示了“氧化还原重编程（Redox Reprogramming）”在精准调控细胞命运方面所蕴含的巨大潜能。

在这项最新研究中，研究团队通过小分子化合物筛选，意外发现来自凤仙花的天然小分子指甲花醌（Lawsone），能显著增强 CD8⁺ T 细胞的抗肿瘤活性。通过化学蛋白质组学技术（DARTS）及基因编辑，研究团队确立了 NQO1 酶是 Lawsone 的关键作用靶点。

有趣的是，Lawsone 并非抑制 NQO1 酶活性，而是作为其特异性底物引发氧化还原循环，导致 NADPH 的消耗与线粒体活性氧（mROS）的适度积累。

进一步的机制研究揭示了 Law-NQO1 信号轴对 T 细胞命运决定的精妙“双相调控”（Biphasic regulation）模式：在起始阶段，Law-NQO1 介导的循环放大戊糖磷酸途径（PPP）活性并提升 mROS 水平，激活 AKT-FOXO1 信号轴，驱动 T 细胞向效应细胞分化，爆发出强大的杀伤力；而在 Lawsone 撤除后的持续阶段，持续激活的 PPP 途径重塑了葡萄糖代谢网络，增加了核糖-5-磷酸（R5P）生成，显著增强了细胞增殖能力。更重要的是，PPP 途径回补生成的 NADPH 能够阻断 AKT-FOXO1 通路，从而赋予效应 T 细胞关键的“干性”特征。研究团队将这种如同太极“混元”般兼具强效应功能与长效干性的特殊 T 细胞亚群命名为 Tpeec（PPP-enhanced effector CD8⁺ T cell）。

Law-NQO1 氧化还原轴通过增强 PPP 途径赋予 CD8⁺ T 细胞干性与持久抗肿瘤能力

该研究的核心发现：

Lawsone 可作为 NQO1 底物，引发 CD8⁺ T 细胞内的氧化还原循环；
NQO1 驱动的氧化还原信号激活 AKT-FOXO1 轴以发挥效应功能；
增强的 PPP 活性赋予 T 细胞增殖能力和干性；
Tpeec 展现出卓越的线粒体适应性和持久的抗肿瘤免疫力。

该策略具备极强的临床转化潜力，研究显示，仅需在体外对肿瘤特异性 T 细胞进行简便的 Lawsone 药理学预处理，就能显著提升其对肿瘤的杀伤效率和在体内的持久性，且未产生明显的系统毒性。这一发现不仅揭示了 NQO1 作为免疫代谢检查点的新功能，更提供了一种无需复杂基因改造、简便且经济的 T 细胞疗法优化方案。

值得一提的是，Cell Chemical Biology 期刊同期发表了来自肿瘤免疫代谢领域国际权威专家 Julian J. Lum 教授的评述文章：Oxidizing to optimize stemness and antitumor immunity。文章指出，王锋团队的这项研究探讨了效应 CD8⁺ T 细胞如何获得干细胞样持久性的问题。他们发现了一个由氧化还原驱动的代谢程序——NQO1 介导的 Lawsone 循环增强了戊糖磷酸途径（PPP），重塑了线粒体功能，并将效应分化与持续的抗肿瘤免疫联系起来。