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发布于 2026-03-23 / 0 阅读
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二甲双胍为什么开发成胃滞留制剂？

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在口服降糖药的浩瀚星空中，二甲双胍无疑是一颗璀璨的常青树。自20世纪50年代首次应用于临床以来，这款双胍类药物已在全球范围内服务糖尿病患者超过六十年。其卓越的降糖疗效、良好的安全性、心血管获益以及极低的低血糖风险，使其被各大糖尿病指南一致推荐为2型糖尿病治疗的一线首选和全程用药。然而，就是这样一款基石性药物，其传统制剂形式在临床应用中却长期面临三大难题：胃肠道不良反应高发、生物利用度受限以及给药频率频繁。这些问题不仅影响患者的用药依从性，也在一定程度上制约了其临床疗效的充分发挥。正是在这一背景下，药物制剂研究者们将目光投向了胃滞留递药系统这一创新方向，试图通过对药物释放行为的精准调控，破解二甲双胍临床应用中的困境。

1.二甲双胍开发成胃滞留制剂的原因分析

要理解为何要将二甲双胍开发成胃滞留制剂，首先需要深入认识这款药物的药代动力学特性及其与传统制剂形式之间的内在矛盾。
从吸收特性来看，二甲双胍具有十分独特的“吸收窗”特征。研究证实，该药的主要吸收部位位于胃肠道的上段，即十二指肠和空肠上段，而在结肠段的吸收有限。这意味着，药物只有在到达近端小肠并被吸收，才能发挥其降糖作用；如果药物在通过这一最佳吸收部位之后才释放，则大部分将被浪费。这一特性对口服缓释制剂的开发提出了极高的要求——单纯延长药物释放时间并不足以保证提高生物利用度，关键在于确保药物在最佳吸收部位完成释放。
从药代动力学参数来看，二甲双胍的口服生物利用度约为50-60%，二甲双胍速释片的半衰期（2~6 h）和作用时间（8 h）较短，因此需每日服用2~3次。对于需要长期甚至终身服药的慢性病患者而言，每日多次给药不仅增加了用药负担，还容易导致漏服、服药时间不规律等问题，进而影响血糖控制的稳定性。
更令临床医生和患者困扰的，是二甲双胍的胃肠道不良反应问题。临床数据显示，传统二甲双胍制剂的胃肠道不良反应发生率可达20%至30%，常见症状包括腹泻、恶心、呕吐、腹胀和腹部不适。这些症状往往出现在治疗初期，部分患者甚至因无法耐受而被迫中断治疗。从药剂学角度分析，其发生机制与普通片剂在胃内的快速崩解释放密切相关——药物在胃内形成局部高浓度，直接刺激胃黏膜，从而引发一系列不良反应。
上述三大问题构成了二甲双胍胃滞留制剂开发的临床需求基础。胃滞留技术的核心价值在于：通过延长制剂在胃内的停留时间，使药物在较长时间内持续释放，从而在最佳吸收部位实现更充分的吸收；同时，通过平抑药物释放的“峰谷浓度”，减少对胃黏膜的局部刺激；此外，由于释药时间延长，给药频率可从每日多次减少为每日一次，显著改善患者依从性。正如研究者所指出的，采用胃漂浮技术制备的二甲双胍缓释制剂，可有效地延长产品在胃内的停留时间、提高药物的生物利用度，从而达到最佳的缓释效果。
表1适合开发成胃滞留制剂的药物

2.胃滞留技术的理论基础与实现路径

胃滞留制剂的设计建立在对胃肠道解剖生理特征的深入理解之上。正常生理状态下，固体食物在胃内的排空时间约为2至4小时，这一时间受食物性质、成分、个体差异等多种因素影响，具有较大的变异性。胃滞留技术正是通过各种手段干预或利用这一排空过程，使制剂能够突破生理限制，在胃内停留更长时间。
表2 胃肠道转运时间
根据实现机制的不同，胃滞留技术可分为漂浮系统、膨胀系统、粘附系统、高密度系统以及复合系统等多种类型。其中，漂浮系统是研究和应用最为广泛的技术路线。其原理基于流体动力学平衡，通过使制剂密度低于胃内容物，使其漂浮于胃液表面，从而避免随胃排空被排出胃腔。实现漂浮的途径包括两种：一是在制剂中添加产气物质（如碳酸氢钠与柠檬酸），遇胃液后反应生成二氧化碳气体，在制剂内部形成气室；二是直接添加低密度材料（如十八醇、氢化植物油等），使制剂本身具有较低的密度。
图1 胃肠道解剖学示意图
膨胀系统则采用另一种思路：制剂在接触胃液后体积显著增大，形成较大的几何尺寸，从而无法通过幽门排出。这一系统通常采用亲水性高分子材料如羟丙基甲基纤维素、卡波姆等作为膨胀基质，这些材料遇水后可吸收大量水分而膨胀，形成凝胶状物质。膨胀程度需要足够大以抵抗幽门排出，但又不能过大以至于引起胃部不适；膨胀速率需要适中，过慢可能导致制剂在充分膨胀前已被排出，过快则可能影响药物的初期释放。
图2.胃滞留递送系统的分类
粘附系统通过制剂与胃黏膜之间的生物粘附作用，使制剂固定在胃壁上，从而延长滞留时间。这种系统通常采用具有生物粘附性的高分子材料，如卡波姆、壳聚糖等，通过氢键、范德华力等作用与黏膜表面的黏液层形成紧密结合。然而，粘附力受胃内环境影响较大，且可能因黏膜细胞的不断脱落而失效，因此在实际应用中常与其他机制联合使用。
值得关注的是，单一胃滞留机制往往存在局限性，因此复合系统成为当前研究的热点。例如，漂浮-膨胀复合系统可在膨胀的同时实现漂浮，进一步提高滞留的可靠性；漂浮-粘附复合系统则可在漂浮力暂时不足时，通过粘附作用维持滞留。此外，研究者还在探索基于渗透驱动的膨胀系统等新型胃滞留技术，以期获得更可预测、更稳定的膨胀行为。

3.上市产品代表及其胃滞留技术与原理

在二甲双胍胃滞留制剂的商业化开发历程中，2023年迎来了一项重要的里程碑事件。当年4月，由广州玻思韬控释药业与湖北久安医药集团联合开发的胃漂浮型盐酸二甲双胍缓释片（商品名：唐柏浮®）获得国家药品监督管理局核准签发的药品注册证书，正式在中国获批上市。这是我国第一个获批上市的膜控型胃漂浮型缓释制剂，填补了国内制药领域在这一技术方向的空白。
唐柏浮®的技术路线与传统的骨架型胃漂浮制剂有着本质区别。已上市的胃漂浮型产品大部分采用骨架缓释技术制备，由于骨架技术辅料用量大，且片芯直接暴露在体液中，因此存在体积较大、突释效应较高等缺点。而唐柏浮®率先运用膜控型胃漂浮技术开发了最新一代的盐酸二甲双胍缓释片。
这一技术的核心设计包括两个关键层面。首先，制剂的整体密度低于胃液，这是实现漂浮的基本条件。其次，包裹在片芯外的缓释衣膜具有优异的柔韧性和延展性，从而使产品兼具优异的漂浮能力和膨胀能力。当制剂进入胃内后，在药物释放完全之前可以长时间地停留于胃内缓慢释放药物，从而最大程度地发挥盐酸二甲双胍的治疗作用。从药代动力学参数来看，国内已上市的骨架型盐酸二甲双胍缓释片，达峰时间约为4至6小时，而唐柏浮®的达峰时间长达10小时，胃漂浮型缓释片的优势十分明显。
图3 盐酸二甲双胍缓释片（Ⅳ）（唐柏浮®）（来源：武汉久安药物研究院有限公司）
关于其胃滞留性能的详细研究发表于《中南药学》期刊。研究显示，该产品的密度小于1克每立方厘米，可立即起漂；在pH 1.2的盐酸介质中，2小时内最小两个维度的尺寸均大于12毫米，能膨胀至与已上市胃滞留制剂Glumetza一致的尺寸；溶出曲线与Glumetza相似，均为一级释放模型。研究结论指出，该产品在不大幅度增加片尺寸的前提下，成为一种兼顾良好吞咽性和胃滞留潜能的新型缓释片。
从临床获益角度而言，唐柏浮®的设计目标直指传统制剂的痛点。通过长时间滞留胃内，在小肠上段定点吸收，可有效减少胃排空和个体差异对药物吸收的影响。临床数据显示，其胃肠副反应更低，药物能在最佳吸收部位充分接触并平稳吸收，生物利用度大幅提高，血药浓度波动更小，控糖更加平稳。此外，每日一次的给药方案也大大提高了患者的用药依从性。
在国际市场上，同样采用胃滞留技术的二甲双胍产品已有先例。美国上市的Glumetza即是一款采用胃漂浮技术的盐酸二甲双胍缓释片，其通过独特的胃滞留设计实现每日一次给药。AcuForm®是美国制药企业 Depomed (前身为 J. W. B. Medicine) 拥有的专利药物递送技术，主要用于解决药物在胃肠道中的吸收问题。它通过特制的聚合物制成的制剂，能够在胃中“漂浮”或“膨胀”，实现胃滞留（Gastric Retention）‍，从而提高药物的生物利用度。唐柏浮®的研发过程中，研究者曾以Glumetza作为参比制剂，从密度、膨胀性能和药物溶出行为等多方面进行对比评估，验证了产品的胃滞留能力。

4.结语

二甲双胍胃滞留制剂的开发，是药物制剂学与临床需求深度结合的典范。从最初认识药物的吸收窗特性，到解析传统制剂的临床痛点，再到设计能够精准匹配药物吸收特征的胃滞留系统，这一历程体现了现代药剂学从“被动递送”走向“主动设计”的演进趋势。以唐柏浮®为代表的膜控型胃漂浮制剂的成功上市，不仅为国内2型糖尿病患者提供了新的治疗选择，也标志着我国在胃漂浮型制剂技术产业化领域迈入了新的阶段。
参考文献
  1. Design and In-vitro Evaluation of Sustained Release Floating Tablets of Metformin HCl Based on Effervescence and Swelling
  2. Gastric Retentive Drug-Delivery Systems
  3. Gelucire: An alternative formulation technological tool for both sustained and fast release of drugs in treating diabetes mellitus type II disease
  4. 二甲双胍胃肠道不良反应及其新型缓释制剂的临床应用
  5. 胃滞留给药系统的研究进展
  6. 基于漂浮和膨胀的盐酸二甲双胍胃滞留型缓释片研究
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